Генетический полиморфизм

Генетический полиморфизм — это явление, при котором в популяции одновременно и с определённой частотой встречаются два или более различающихся варианта (аллелей) одного и того же гена или последовательности ДНК. В более широком смысле под полиморфизмом понимают любое устойчивое разнообразие генетических признаков внутри вида, которое не связано с патологическими мутациями и поддерживается естественным отбором или другими эволюционными механизмами. Классическим критерием полиморфизма считается частота встречаемости наименее распространённого варианта не менее 1 % в популяции; если частота ниже, вариант обычно относят к редким мутациям.

История изучения

Термин «полиморфизм» был введён в биологию в конце XIX века для описания изменчивости морфологических признаков, например окраски у насекомых или раковин моллюсков. С развитием генетики в начале XX века стало ясно, что в основе многих видимых различий лежат дискретные наследственные факторы — гены. В 1940-х годах Э. Форд (Великобритания) предложил различать полиморфизм как сбалансированное разнообразие, поддерживаемое отбором, от простой мутационной изменчивости.

Прорыв в изучении генетического полиморфизма произошёл в 1960-х годах, когда начали применять электрофорез белков. Работы Р. Левонтина и Дж. Хабби (США) показали, что около 30–40 % локусов в популяциях дрозофил полиморфны, что опровергло представление о генетической однородности видов. Позднее, с внедрением методов секвенирования ДНК и анализа однонуклеотидных замен (SNP), было обнаружено, что полиморфизм охватывает не только кодирующие участки генов, но и некодирующие области, а также структурные вариации генома.

Классификация генетического полиморфизма

По уровню организации генома

• Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) — замена одного нуклеотида в последовательности ДНК. Наиболее распространённый тип полиморфизма у человека (около 10–15 млн известных SNP). Может находиться в кодирующих, регуляторных или некодирующих участках.
• Инсерционно-делеционный полиморфизм (InDel) — вставка или выпадение небольшого фрагмента ДНК (от 1 до нескольких десятков пар оснований).
• Полиморфизм числа копий (CNV) — вариация по числу повторов крупных сегментов ДНК (от 1 тыс. пар оснований и более). Может затрагивать целые гены и влиять на их экспрессию.
• Полиморфизм микросателлитов (STR) — вариация по числу коротких тандемных повторов (2–6 пар оснований). Широко используется в судебной генетике и популяционных исследованиях.
• Структурный полиморфизм — инверсии, транслокации, дупликации участков хромосом.

По функциональному значению

• Нейтральный полиморфизм — варианты, не влияющие на приспособленность организма. Часто находятся в некодирующих областях или в синонимичных заменах в кодирующих участках.
• Адаптивный полиморфизм — варианты, подверженные действию естественного отбора. Могут давать преимущество в определённых условиях (например, устойчивость к малярии у носителей аллеля серповидноклеточности).
• Условно-нейтральный полиморфизм — варианты, нейтральные в одних условиях, но становящиеся адаптивными или вредными при изменении среды.

По механизму поддержания

• Сбалансированный полиморфизм — устойчивое сосуществование нескольких аллелей в популяции благодаря преимуществу гетерозигот (сверхдоминирование) или частотно-зависимому отбору.
• Транзитивный (переходный) полиморфизм — временное состояние, когда один аллель постепенно вытесняется другим под действием отбора или дрейфа генов.
• Полиморфизм, поддерживаемый мутациями — постоянное появление новых мутаций, часть из которых сохраняется в популяции, несмотря на отбор против них.

Механизмы возникновения и поддержания

Основными источниками генетического полиморфизма являются мутации (точковые замены, сдвиги рамки считывания, дупликации), рекомбинация при мейозе и горизонтальный перенос генов (у прокариот). Однако для того чтобы новый вариант закрепился в популяции и стал полиморфным, необходимы определённые эволюционные механизмы.

• Естественный отбор может поддерживать полиморфизм, если гетерозиготы имеют более высокую приспособленность, чем обе гомозиготы (сверхдоминирование). Классический пример — ген β-глобина (HBB): гомозиготы по аллелю серповидноклеточности страдают тяжёлой анемией, гомозиготы по нормальному аллелю восприимчивы к малярии, а гетерозиготы устойчивы к малярии и не болеют анемией.
• Частотно-зависимый отбор — приспособленность аллеля зависит от его частоты в популяции. Например, у некоторых видов рыб редкие варианты окраски получают преимущество при спаривании (половой отбор).
• Нейтральная эволюция — большинство полиморфизмов, особенно в некодирующих областях, не подвержены отбору и накапливаются за счёт мутаций и генетического дрейфа. Эта концепция лежит в основе нейтральной теории молекулярной эволюции (М. Кимура, 1968).
• Миграция и поток генов — обмен аллелями между популяциями может поддерживать полиморфизм даже при отсутствии отбора.

Значение в биологии и медицине

Эволюционная биология

Генетический полиморфизм является основой для эволюционных изменений. Он обеспечивает популяцию «сырьём» для естественного отбора и позволяет видам адаптироваться к меняющимся условиям среды. Изучение полиморфизма помогает реконструировать филогенетические связи, оценивать время расхождения видов и выявлять следы отбора в геноме.

Медицина и фармакогенетика

Многие полиморфизмы связаны с предрасположенностью к заболеваниям, чувствительностью к лекарствам и реакцией на факторы окружающей среды. Например:

• Полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1 влияют на метаболизм варфарина, что требует индивидуального подбора дозы.
• Варианты гена APOE (ε2, ε3, ε4) ассоциированы с риском болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистых заболеваний.
• Полиморфизмы генов HLA определяют совместимость тканей при трансплантации и предрасположенность к аутоиммунным болезням.

Генетическое тестирование на клинически значимые полиморфизмы используется в персонализированной медицине для прогноза эффективности терапии и профилактики побочных эффектов.

Популяционная генетика и антропология

Частоты аллелей полиморфных маркеров различаются между этническими группами и географическими популяциями. Анализ SNP и микросателлитов позволяет изучать миграции древних людей, смешение популяций и демографическую историю. Например, по полиморфизму Y-хромосомы и митохондриальной ДНК реконструированы пути расселения человека из Африки.

Судебная генетика

Полиморфизм микросателлитов (STR) лежит в основе геномной идентификации личности. В России и других странах используются стандартные наборы из 16–20 STR-локусов, позволяющие с высокой точностью отличать одного человека от другого (кроме однояйцевых близнецов). Этот метод применяется в криминалистике, установлении родства и опознании останков.

Примеры известных полиморфизмов

• Группы крови AB0 — классический пример полиморфизма у человека. Различия обусловлены вариантами гена ABO, кодирующего фермент гликозилтрансферазу. Частоты аллелей сильно различаются между популяциями.
• Лактазная персистентность — способность переваривать лактозу во взрослом возрасте связана с полиморфизмом в регуляторной области гена LCT. Высокая частота встречается в популяциях с традицией молочного животноводства (Северная Европа, некоторые регионы Африки).
• Цвет глаз и кожи — полиморфизмы генов OCA2, HERC2, MC1R и других определяют вариации пигментации. Например, вариант rs12913832 гена HERC2 ассоциирован с голубым цветом глаз.
• Устойчивость к ВИЧ — делеция 32 пар оснований в гене CCR5 (CCR5-Δ32) делает гомозиготных носителей устойчивыми к заражению ВИЧ-1. Частота этого аллеля достигает 10–15 % в популяциях Северной Европы.

Критика и ограничения понятия

Термин «генетический полиморфизм» не всегда однозначен. Во-первых, граница между полиморфизмом и мутацией (частота менее 1 %) условна и зависит от размера выборки. Во-вторых, с развитием технологий секвенирования стало ясно, что многие «нейтральные» полиморфизмы могут иметь тонкие функциональные эффекты, не проявляющиеся в стандартных условиях. В-третьих, полиморфизм может быть временным — аллель может исчезнуть или зафиксироваться в популяции, поэтому его статус меняется со временем. Некоторые исследователи предлагают различать «полиморфизм» (устойчивое разнообразие) и «вариацию» (любые различия, включая редкие и переходные).

Источники

• Кимура М. Молекулярная эволюция: теория нейтральности. — М.: Мир, 1985.
• Форд Э. Генетическая экология. — М.: Мир, 1975.
• Lewontin R. C. The Genetic Basis of Evolutionary Change. — Columbia University Press, 1974.
• Strachan T., Read A. Human Molecular Genetics. — 5th ed. — CRC Press, 2018.
• Баранов В. С., Баранова Е. В. Генетический полиморфизм и медицина // Молекулярная биология. — 2004. — Т. 38, № 1. — С. 12–23.
• 1000 Genomes Project Consortium. A global reference for human genetic variation // Nature. — 2015. — Vol. 526. — P. 68–74.