Глутаровая ацидурия 1 типа¶

Глутаровая ацидурия 1 типа (ГА1, глутаровая ацидемия 1 типа) — это редкое наследственное метаболическое заболевание, относящееся к группе органических ацидурий. Оно вызвано дефицитом фермента глутарил-КоА-дегидрогеназы (GCDH), что приводит к накоплению в организме глутаровой, 3-гидроксиглутаровой и других органических кислот, а также их производных. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется преимущественным поражением центральной нервной системы, особенно базальных ганглиев, с развитием острой энцефалопатии в раннем детском возрасте.

¶История

Впервые глутаровая ацидурия 1 типа была описана в 1975 году американскими врачами и биохимиками Стивеном Гудманом и Уильямом Коленом. Они выявили у двух пациентов с неврологическими нарушениями повышенное содержание глутаровой кислоты в моче и установили связь с дефицитом активности глутарил-КоА-дегидрогеназы. В последующие десятилетия были идентифицированы мутации в гене GCDH, расположенном на коротком плече 19-й хромосомы (19p13.2), и разработаны методы диагностики, включая тандемную масс-спектрометрию для неонатального скрининга. В России заболевание включено в перечень наследственных болезней обмена веществ, подлежащих раннему выявлению в рамках расширенного неонатального скрининга с 2023 года.

¶Эпидемиология

ГА1 является редким заболеванием. Частота встречаемости варьирует в зависимости от популяции и составляет от 1:30 000 до 1:100 000 новорождённых. Наибольшая распространённость отмечена среди некоторых изолированных групп, например, у амишей в США (до 1:500) и у саамов в Скандинавии. В России точные данные о частоте ГА1 ограничены, но по результатам пилотных проектов неонатального скрининга она оценивается примерно как 1:50 000–1:70 000. Заболевание одинаково часто встречается у лиц обоих полов.

¶Этиология и патогенез

¶Генетическая основа

Причиной ГА1 являются мутации в гене GCDH, кодирующем фермент глутарил-КоА-дегидрогеназу. Этот фермент участвует в катаболизме аминокислот лизина, триптофана и гидроксилизина, а также в метаболизме жирных кислот с нечётным числом углеродных атомов. Описано более 200 различных мутаций, наиболее частые из которых — миссенс-мутации, приводящие к частичной или полной потере активности фермента. Наследование аутосомно-рецессивное: для проявления заболевания необходимы две мутантные копии гена (гомозиготное или компаунд-гетерозиготное состояние).

¶Биохимический механизм

Дефицит GCDH блокирует превращение глутарил-КоА в кротонил-КоА. В результате в митохондриях накапливаются глутарил-КоА, 3-гидроксиглутарил-КоА и глутаконовая кислота. Эти соединения выводятся из организма в виде глутаровой, 3-гидроксиглутаровой и глутаконовой кислот, а также их карнитиновых и глициновых конъюгатов. Высокие концентрации этих метаболитов, особенно 3-гидроксиглутаровой кислоты, обладают нейротоксическим действием: они ингибируют митохондриальное дыхание, вызывают окислительный стресс и нарушают гомеостаз глутамата в синапсах, что приводит к эксайтотоксичности и гибели нейронов. Наиболее уязвимыми являются базальные ганглии, особенно хвостатое ядро и скорлупа.

¶Клиническая картина

Клинические проявления ГА1 вариабельны и делятся на две основные формы: острую (раннюю) и хроническую (позднюю). У большинства пациентов (около 80–90 %) заболевание манифестирует в младенческом возрасте.

¶Острая форма

Острая форма обычно развивается на первом году жизни, чаще всего в возрасте от 3 до 18 месяцев. Провоцирующими факторами выступают инфекции, вакцинация, хирургические вмешательства или другие стрессовые состояния, которые усиливают катаболизм белков. Характерны следующие симптомы:

• Внезапное начало с рвоты, диареи, лихорадки, отказа от еды.
• Быстрое прогрессирование неврологической симптоматики: мышечная гипотония, сменяющаяся спастичностью; дистония; атетоз; опистотонус.
• Судорожные припадки (тонические или клонические).
• Нарушение сознания вплоть до комы.
• В тяжёлых случаях — острая энцефалопатия с поражением базальных ганглиев, что приводит к необратимым двигательным нарушениям (дистонический церебральный паралич).

¶Хроническая форма

Хроническая форма может проявляться в более старшем возрасте (после 2 лет) или даже у взрослых. Симптомы включают:

• Постепенно нарастающую дистонию, хорею, атетоз.
• Нарушения координации и походки.
• Задержку психомоторного развития (у детей).
• Эпизодические метаболические кризы, похожие на острую форму, но менее выраженные.
• У некоторых пациентов наблюдается макроцефалия (увеличение окружности головы) из-за расширения субарахноидальных пространств, что может быть первым признаком.

¶Неврологические последствия

Без лечения у большинства пациентов развивается стойкое поражение базальных ганглиев, что проявляется дистоническим тетрапарезом, нарушением речи (дизартрия), глотания (дисфагия) и когнитивными расстройствами. Интеллект может быть сохранён, но часто страдает из-за вторичных повреждений мозга.

¶Диагностика

¶Лабораторные методы

Основным методом диагностики является определение органических кислот в моче с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Для ГА1 характерно резкое повышение уровней глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислот, а также глутаконовой кислоты. В плазме крови может быть повышена концентрация глутарилкарнитина (C5DC), что используется в неонатальном скрининге методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Нормальные значения глутарилкарнитина у новорождённых — менее 0,3 мкмоль/л, при ГА1 они могут превышать 1,0 мкмоль/л.

¶Молекулярно-генетическое тестирование

Для подтверждения диагноза проводится секвенирование гена GCDH. Выявление двух патогенных мутаций в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии подтверждает заболевание. Генетическое тестирование также позволяет определить носительство у родственников.

¶Инструментальные методы

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга выявляет характерные изменения: двустороннее поражение базальных ганглиев (хвостатое ядро, скорлупа), атрофию лобных и височных долей, расширение субарахноидальных пространств. В острой фазе могут наблюдаться отёк и кистозная дегенерация в этих областях.

¶Дифференциальная диагностика

ГА1 необходимо дифференцировать от других органических ацидурий (например, метилмалоновой или пропионовой ацидемии), болезни Вильсона-Коновалова, хореи Гентингтона, а также от последствий перинатальных гипоксически-ишемических поражений мозга.

¶Лечение

Лечение ГА1 направлено на предотвращение метаболических кризов и уменьшение накопления токсичных метаболитов. Оно включает диетотерапию, медикаментозную поддержку и экстренные мероприятия при острых состояниях.

¶Диетотерапия

Основой лечения является ограничение поступления аминокислот-предшественников (лизина и триптофана) с пищей. Для этого назначается специализированная низкобелковая диета с использованием лечебных смесей, лишённых лизина и триптофана, но содержащих другие незаменимые аминокислоты. Потребление натурального белка строго контролируется (обычно 0,8–1,5 г/кг/сут в зависимости от возраста). Дополнительно назначается L-карнитин (50–100 мг/кг/сут) для связывания и выведения глутарил-КоА в виде глутарилкарнитина с мочой.

¶Экстренная терапия

При острых метаболических кризах (инфекции, травмы, операции) необходимо:

• Немедленное прекращение поступления белка на 24–48 часов.
• Внутривенное введение глюкозы (10–15 мг/кг/мин) для подавления катаболизма.
• Введение L-карнитина (100–200 мг/кг/сут).
• Коррекция ацидоза и электролитных нарушений.
• При тяжёлой энцефалопатии — гемодиализ или гемофильтрация для удаления токсичных метаболитов.

¶Поддерживающая терапия

Для профилактики кризов рекомендуется:

• Регулярный приём L-карнитина.
• Избегание длительного голодания (частые приёмы пищи).
• Вакцинация по индивидуальному графику (с осторожностью, чтобы не спровоцировать криз).
• Контроль за уровнем глутарилкарнитина в крови.

¶Неврологическая реабилитация

Пациентам с уже развившимися двигательными нарушениями показана физиотерапия, логопедическая помощь, ортезирование, а при дистонии — ботулинотерапия или глубокая стимуляция мозга (DBS). Эффективность DBS при ГА1 изучается, но есть отдельные сообщения об улучшении дистонии.

¶Прогноз

Прогноз при ГА1 зависит от своевременности диагностики и лечения. При раннем выявлении (в рамках неонатального скрининга) и соблюдении диеты до 6–7 лет у большинства пациентов удаётся предотвратить необратимое поражение мозга. После этого возраста риск метаболических кризов снижается, и диета может быть ослаблена. Однако у пациентов с поздней диагностикой или неконтролируемыми кризами прогноз неблагоприятный: часто развивается тяжёлая инвалидизация с дистоническим церебральным параличом. Смертность в острых кризах достигает 10–15 %, особенно у детей раннего возраста.

¶Профилактика

Основной метод профилактики — неонатальный скрининг, позволяющий выявить ГА1 до появления симптомов. В России с 2023 года скрининг на ГА1 проводится в рамках расширенного неонатального скрининга на 36 наследственных заболеваний. Для семей с отягощённым анамнезом доступна пренатальная диагностика (анализ ворсин хориона или амниоцентез с молекулярно-генетическим тестированием).

¶Интересные факты

• ГА1 является одним из немногих наследственных заболеваний, при котором строгая диета в детстве может полностью предотвратить развитие клинических симптомов, несмотря на сохраняющийся биохимический дефект.
• У некоторых пациентов с ГА1 наблюдается спонтанное улучшение в подростковом возрасте, что связывают с созреванием ферментных систем и снижением катаболизма.
• В литературе описаны случаи бессимптомного течения ГА1 у взрослых, выявленных случайно при обследовании по другим причинам.

¶Источники

• Goodman S.I., Kohlhoff J.G. Glutaric aciduria type 1: a review of the literature and a new case. Journal of Inherited Metabolic Disease, 1975.
• Kölker S., Christensen E., Leonard J.V., et al. Diagnosis and management of glutaric aciduria type I – revised recommendations. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2011.
• Boy N., Mühlhausen C., Maier E.M., et al. Proposed recommendations for diagnosing and managing individuals with glutaric aciduria type I: second revision. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2023.
• Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ «Глутаровая ацидурия 1 типа» (2020).
• Hoffmann G.F., Zschocke J., Nyhan W.L. Inherited Metabolic Diseases: A Clinical Approach. Springer, 2017.