Индель — вставка или делеция в ДНК¶

Индел (англ. indel, от insertion — вставка и deletion — делеция) — термин, обозначающий вставку или удаление нуклеотидов в последовательности ДНК по сравнению с референсным геномом. Индели являются одним из основных типов генетических вариаций наряду с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP), структурными вариантами и повторными последовательностями. В зависимости от длины различают малые индели (от 1 до 50 пар оснований) и большие структурные делеции/инсерции, которые часто рассматривают отдельно.

¶Классификация

Инделы классифицируют по нескольким признакам:

• По размеру: короткие (1–50 п.н.), средние (50–1000 п.н.) и большие (более 1000 п.н.) индели. Граница между короткими и структурными вариантами условна и в разных исследованиях проводится по-разному.
• По типу: делеции (удаление последовательности), инсерции (вставка) и сложные индели, сочетающие оба события.
• По положению в гене: индели в кодирующих областях (экзонах), в промоторах, интронах и межгенных участках.
• По влиянию на белок: сдвигающие рамку чтения (frameshift) и несдвигающие (in-frame). Сдвигающие индели в делящихся на три нуклеотида кратных длинах (3, 6, 9 и т. д.) сохраняют рамку чтения и обычно менее разрушительны.

¶Механизмы возникновения

Инделы возникают в результате ошибок репликации ДНК, неравного кроссинговера при мейозе, а также активности транспозонов и ретроэлементов. Репликационный слиппинг (slippage) — механизм, при котором полимераза «съезжает» на повторяющихся последовательностях, приводя к удвоению или потере копий мотива. Именно поэтому индели чаще всего обнаруживаются в мононуклеотидных и ди-три-нуклеотидных повторах (микросателлитах).

¶Распространённость в геномах

Инделы составляют значительную часть генетического разнообразия популяций. По данным проекта «1000 геномов», в геноме человека обнаружено более 4 миллионов инделей, большинство из которых имеют частоту менее 1% в популяции. Частотный спектр инделей смещён в сторону редких вариантов, что характерно для нейтральных мутаций под действием отбора.

¶Биологическое значение

Инделы в генах могут приводить к изменению функции белка, нарушению регуляции экспрессии или полной утрате гена. Сдвигающие индели в экзонах часто вызывают преждевременную стоп-кодон и деградацию мРНК через механизм nonsense-mediated decay. Примеры патогенных инделей включают делецию трёх нуклеотидов в гене CFTR, вызывающую муковисцидоз (мутация ΔF508), и делецию в гене DMD, лежащую в основе большинства случаев мышечной дистрофии Дюшенна.

¶Методы обнаружения

Инделы выявляют с помощью различных подходов:

При анализе NGS-данных индели ищут алгоритмы GATK, FreeBayes, DeepVariant и другие, которые учитывают особенности выравнивания чтений у краёв последовательностей.

¶Применение

Инделы используются в качестве генетических маркеров для популяционных исследований, судебной генетики и селекции. В селекции растений и животных индели-маркеры применяют для идентификации сортов и линий. В медицине индели анализируют при диагностике наследственных заболеваний и подборе терапии.

¶Роль в эволюции

Инделы в некодирующих областях могут влиять на регуляцию генов, изменяя активность промоторов и энхансеров. Исследования показывают, что значительная часть фенотипических различий между видами обусловлена именно инделями в регуляторных элементах, а не изменениями самих белков. В эволюции человека индели в генах, связанных с развитием мозга, рассматривались как возможный источник адаптивных изменений.

¶См. также

• Однонуклеотидный полиморфизм
• Микросателлиты
• Структурные варианты генома
• Генетический дрейф

¶Источники

• Abecasis G. R. et al. A global reference for human genetic variation // Nature. 2015.
• Mullan K. A. et al. Indels, structural variants and polymorphic human microsatellites // Briefings in Functional Genomics. 2012.
• Tan G. et al. Simple sequence repeats: genome-wide detection, annotation and population genetics // Briefings in Bioinformatics. 2015.
• Генетика человека: учебник / под ред. В. П. Пузырёва. — М.: ГЭОТАР-Медиа.