Когезиновый комплекс

Когезиновый комплекс — это совокупность молекул и молекулярных структур, обеспечивающих адгезию (сцепление) клеток друг с другом и с внеклеточным матриксом, а также поддерживающих механическую целостность тканей. В узком смысле термин используется в биологии и медицине для обозначения мультибелкового комплекса, который формирует прочные межклеточные контакты, в первую очередь — в эпителиальных и эндотелиальных тканях. Когезиновый комплекс играет ключевую роль в процессах эмбрионального развития, заживления ран, воспаления и метастазирования опухолей.

История открытия

Первые представления о существовании специализированных структур, скрепляющих клетки, появились в середине XIX века, когда с помощью световой микроскопии были описаны «межклеточные мостики» в эпителии. Однако молекулярная природа этих структур оставалась неизвестной до 1970-х годов.

В 1977 году группа учёных под руководством К. Штольца (Германия) впервые выделила из плаценты человека белок, ответственный за кальций-зависимую адгезию, который позже получил название кадгерин. В 1980-х годах с помощью электронной микроскопии и иммунохимических методов было показано, что кадгерины образуют трансмембранные комплексы с внутриклеточными белками — катенинами. В 1990-х годах было установлено, что эти комплексы не только обеспечивают механическое сцепление, но и участвуют в передаче сигналов от клеточной поверхности к ядру.

Термин «когезиновый комплекс» (от лат. cohaesio — «сцепление») вошёл в научный обиход в начале 2000-х годов для обозначения совокупности белков, формирующих адгезионные контакты (адгезионные соединения). В отличие от плотных контактов (zonula occludens), которые герметизируют межклеточное пространство, когезиновые комплексы обеспечивают механическую прочность ткани.

Структура и компоненты

Когезиновый комплекс представляет собой многоуровневую молекулярную сборку, состоящую из трёх основных компонентов:

Трансмембранные рецепторы (кадгерины)

Основу комплекса составляют кадгерины — гликопротеины I типа, пронизывающие клеточную мембрану. Внеклеточные домены кадгеринов содержат повторяющиеся последовательности (EC-домены), которые связываются с гомологичными доменами соседней клетки. Внутриклеточный хвост кадгерина не обладает собственной ферментативной активностью, но содержит консервативный участок для связывания с катенинами.

Известно более 20 типов кадгеринов, из которых наиболее изучены:

• E-кадгерин (эпителиальный) — основной компонент адгезионных контактов в эпителии;
• N-кадгерин (нейрональный) — экспрессируется в нервной ткани, мышцах и эндотелии;
• P-кадгерин (плацентарный) — участвует в формировании плаценты и некоторых опухолей.

Внутриклеточные адаптеры (катенины)

К внутриклеточному хвосту кадгерина присоединяются катенины — белки, связывающие адгезионный комплекс с цитоскелетом. Выделяют три основных типа:

• β-катенин (бета-катенин) — непосредственно связывается с кадгерином и одновременно с α-катенином; также участвует в сигнальном пути Wnt;
• α-катенин (альфа-катенин) — связывает комплекс с активовыми микрофиламентами цитоскелета;
• γ-катенин (плакоглобин) — функционально аналогичен β-катенину, но экспрессируется в некоторых тканях.

Цитоскелетные элементы

Когезиновый комплекс закрепляется на актиновых микрофиламентах (в адгезионных контактах) или на промежуточных филаментах (в десмосомах). Взаимодействие с цитоскелетом обеспечивает механическую стабильность контакта и позволяет клеткам регулировать свою форму и подвижность.

Классификация

По локализации и функциональным особенностям выделяют два основных типа когезиновых комплексов:

Адгезионные контакты (zonula adherens)

Располагаются в виде пояска вокруг клетки, непосредственно под плотными контактами. Характерны для эпителия, эндотелия и некоторых других тканей. Основу составляют E-кадгерин и β-катенин. Эти контакты обеспечивают:

• механическое сцепление клеток;
• согласованное сокращение эпителиального пласта (например, при заживлении ран);
• передачу сигналов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку.

Десмосомы (macula adherens)

Локальные, точечные контакты, напоминающие «заклёпки». В их состав входят десмоглеины и десмоколлины (подтипы кадгеринов), а также десмоплакин и плакоглобин (катенины). Десмосомы прикрепляются к промежуточным филаментам (например, кератину в эпителии). Они особенно многочисленны в тканях, подвергающихся механическим нагрузкам: кожа, сердечная мышца, шейка матки.

Функции

Когезиновый комплекс выполняет несколько ключевых функций в организме:

Механическая стабилизация тканей

Основная функция — обеспечение прочности и упругости тканей. В эпителии адгезионные контакты и десмосомы образуют непрерывную сеть, которая предотвращает разрыв ткани при растяжении или сжатии. Например, в коже десмосомы выдерживают нагрузку до 10–15 нН на один контакт.

Регуляция клеточной полярности

Когезиновый комплекс участвует в установлении апикально-базальной полярности эпителиальных клеток. Взаимодействие кадгеринов с цитоскелетом и сигнальными молекулами (например, Par-комплексом) определяет, где формируются апикальные и базальные мембранные домены.

Участие в сигнальных путях

β-катенин является центральным компонентом сигнального пути Wnt. В отсутствие сигнала Wnt β-катенин находится в комплексе с кадгерином на мембране. При активации пути Wnt β-катенин высвобождается, перемещается в ядро и активирует транскрипцию генов, связанных с пролиферацией и дифференцировкой. Таким образом, когезиновый комплекс служит резервуаром для сигнальных молекул.

Контроль клеточной подвижности

При миграции клеток (например, в эмбриогенезе или при заживлении ран) когезиновые комплексы временно разрушаются на переднем крае клетки и восстанавливаются на заднем. Это позволяет клетке «перекатываться» по субстрату, не теряя контакта с соседями.

Патологии, связанные с когезиновым комплексом

Нарушения в структуре или функции когезинового комплекса приводят к ряду заболеваний:

Онкологические заболевания

Потеря экспрессии E-кадгерина является одним из ключевых событий при эпителиально-мезенхимальном переходе (ЭМП) — процессе, при котором эпителиальные клетки приобретают инвазивные свойства. Это характерно для многих карцином (рак молочной железы, желудка, толстой кишки). Снижение уровня E-кадгерина коррелирует с плохим прогнозом и повышенным риском метастазирования. Мутации в гене CDH1 (кодирует E-кадгерин) связаны с наследственной формой рака желудка (синдром Линча).

Кожные заболевания

Дефекты десмосом вызывают пузырчатку (пемфигус) — аутоиммунное заболевание, при котором антитела атакуют десмоглеины, что приводит к отслоению эпидермиса и образованию пузырей. Другое заболевание — буллёзный эпидермолиз — связано с мутациями в генах кератина или десмоплакина.

Сердечно-сосудистые патологии

Мутации в генах десмосомных белков (например, плакоглобина или десмоплакина) вызывают аритмогенную дисплазию правого желудочка — заболевание, при котором мышечная ткань сердца замещается жировой, что повышает риск внезапной смерти.

Воспалительные заболевания кишечника

При болезни Крона и язвенном колите наблюдается снижение экспрессии E-кадгерина в эпителии кишечника, что нарушает барьерную функцию и способствует проникновению бактерий в подслизистый слой.

Методы исследования

Для изучения когезинового комплекса используются:

• Иммунофлуоресценция — визуализация распределения кадгеринов и катенинов в клетках с помощью флуоресцентных антител;
• Электронная микроскопия — позволяет увидеть ультраструктуру адгезионных контактов и десмосом;
• Коимунопреципитация — выявление белковых взаимодействий в комплексе;
• Генетический нокаут — удаление генов кадгеринов или катенинов в модельных организмах (мыши, дрозофилы) для изучения их функций;
• Атомно-силовая микроскопия — измерение силы адгезии между отдельными молекулами кадгеринов.

Применение в биотехнологии и медицине

Понимание механизмов работы когезинового комплекса используется в нескольких направлениях:

• Тканевая инженерия — создание биосовместимых матриксов, покрытых кадгеринами, для стимуляции адгезии и пролиферации клеток при выращивании искусственных тканей;
• Противоопухолевая терапия — разработка ингибиторов сигнального пути Wnt, блокирующих освобождение β-катенина из комплекса с кадгерином;
• Диагностика — определение уровня растворимого E-кадгерина в крови как маркера метастазирования при раке;
• Генная терапия — восстановление экспрессии E-кадгерина в опухолевых клетках для подавления их инвазивности.

Интересные факты

• Когезиновый комплекс является эволюционно консервативным: гомологи кадгеринов обнаружены даже у губок и трихоплакса — одних из самых примитивных многоклеточных организмов.
• В клетках млекопитающих один адгезионный контакт содержит от 100 до 1000 молекул кадгерина.
• Десмосомы впервые были описаны в 1950-х годах с помощью электронной микроскопии, но их молекулярный состав был расшифрован только в 1990-х.
• Мутации в гене DSP (десмоплакин) вызывают не только сердечные заболевания, но и кожные патологии, что подчёркивает универсальность когезинового комплекса.

Источники

• Alberts B. et al. Molecular Biology of the Cell. — 6th ed. — Garland Science, 2014.
• Gumbiner B.M. Regulation of cadherin-mediated adhesion in morphogenesis // Nature Reviews Molecular Cell Biology. — 2005. — Vol. 6, № 8. — P. 622–634.
• Takeichi M. Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator // Science. — 1991. — Vol. 251, № 5000. — P. 1451–1455.
• Nelson W.J. Regulation of cell–cell adhesion by the cadherin–catenin complex // Biochemical Society Transactions. — 2008. — Vol. 36, Pt. 2. — P. 149–155.
• Green K.J., Gaudry C.A. Are desmosomes more than tethers for intermediate filaments? // Nature Reviews Molecular Cell Biology. — 2007. — Vol. 8, № 12. — P. 943–957.
• Thiery J.P. Epithelial–mesenchymal transitions in tumour progression // Nature Reviews Cancer. — 2002. — Vol. 2, № 6. — P. 442–454.
• Huber A.H., Weis W.I. The structure of the β-catenin/E-cadherin complex and the molecular basis of diverse ligand recognition by β-catenin // Cell. — 2001. — Vol. 105, № 3. — P. 391–402.