Мозговой натрийуретический пептид¶

Мозговой натрийуретический пептид (BNP, от англ. Brain Natriuretic Peptide) — это пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно кардиомиоцитами желудочков сердца в ответ на их растяжение и повышение внутрижелудочкового давления. Относится к семейству натрийуретических пептидов, которое также включает предсердный натрийуретический пептид (ANP), С-тип натрийуретического пептида (CNP) и уродилатин. Основная физиологическая функция BNP — регуляция водно-солевого обмена и артериального давления: он способствует натрийурезу (выведению натрия с мочой), диурезу, вазодилатации и подавлению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В клинической практике BNP и его N-концевой фрагмент (NT-proBNP) используются как биомаркеры для диагностики, оценки тяжести и прогноза сердечной недостаточности, а также для дифференциальной диагностики одышки.

¶История открытия

В 1981 году японские исследователи под руководством Тадаси Инагами (Tadashi Inagami) и Канэо Танаки (Kaneo Tanaka) впервые выделили предсердный натрийуретический пептид (ANP) из ткани предсердий крыс. В 1988 году группа учёных во главе с Тосими Судо (Toshimi Sudoh) и Канэо Танаки обнаружила в экстрактах мозга свиньи пептид, обладающий натрийуретической активностью, который был назван «мозговым натрийуретическим пептидом» (BNP). Позднее было установлено, что у человека BNP синтезируется главным образом в желудочках сердца, а не в мозге; название «мозговой» осталось историческим. В 1990-х годах были разработаны иммунохимические методы количественного определения BNP и его более стабильного предшественника — NT-proBNP, что позволило внедрить эти тесты в клиническую практику. В 2000 году Американская кардиологическая ассоциация (AHA) и Американский колледж кардиологов (ACC) рекомендовали определение BNP для диагностики сердечной недостаточности.

¶Структура и синтез

¶Ген и предшественник

Ген NPPB, кодирующий BNP, расположен на коротком плече 1-й хромосомы человека (локус 1p36.21). В ответ на механическое растяжение стенки желудочков, а также под действием нейрогуморальных факторов (ангиотензина II, эндотелина-1, катехоламинов) происходит транскрипция гена и синтез препропептида — preproBNP, состоящего из 134 аминокислотных остатков. После отщепления сигнального пептида образуется proBNP (108 аминокислот). В процессе секреции proBNP расщепляется ферментом фурином на две молекулы: биологически активный зрелый BNP (32 аминокислоты) и неактивный N-концевой фрагмент — NT-proBNP (76 аминокислот). Оба фрагмента поступают в кровоток в эквимолярных количествах.

¶Химическая структура

Зрелый BNP человека представляет собой полипептидную цепь из 32 аминокислот с характерной кольцевой структурой, образованной дисульфидной связью между остатками цистеина в положениях 10 и 26. Эта кольцевая структура необходима для связывания с рецепторами. Последовательность BNP отличается от ANP по 17 аминокислотам, но кольцевая область высококонсервативна среди всех натрийуретических пептидов.

¶Регуляция секреции

Основным стимулом для секреции BNP является повышение напряжения стенки желудочков, вызванное перегрузкой объёмом или давлением (например, при сердечной недостаточности, гипертензии, клапанных пороках). Дополнительными стимулами служат гипоксия, ишемия миокарда, а также активация симпатоадреналовой системы. Секреция BNP происходит быстро (в течение минут) и пропорциональна степени растяжения желудочков.

¶Физиологические эффекты

BNP действует через натрийуретические пептидные рецепторы типа A (NPR-A) и типа C (NPR-C), которые экспрессируются в почках, сосудах, надпочечниках, головном мозге и других тканях. Связывание с NPR-A активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — основного вторичного мессенджера.

Основные физиологические эффекты BNP:

• Натрийурез и диурез: увеличение скорости клубочковой фильтрации и снижение реабсорбции натрия в проксимальных канальцах почек.
• Вазодилатация: расслабление гладкой мускулатуры артерий и вен, снижение общего периферического сосудистого сопротивления и артериального давления.
• Подавление РААС: ингибирование секреции ренина почками, снижение продукции ангиотензина II и альдостерона.
• Антифибротическое действие: подавление пролиферации фибробластов миокарда и синтеза коллагена.
• Липолиз: стимуляция расщепления жиров в жировой ткани.

Эти эффекты направлены на разгрузку сердца и снижение перегрузки объёмом, что делает BNP физиологическим антагонистом РААС и симпатической нервной системы.

¶Клиническое значение

¶Диагностика сердечной недостаточности

Определение концентрации BNP и NT-proBNP в плазме крови является стандартным методом диагностики сердечной недостаточности (СН). Пороговые значения для исключения СН при острой одышке: BNP < 100 пг/мл, NT-proBNP < 300 пг/мл. Для подтверждения СН используются более высокие пороги, зависящие от возраста: для NT-proBNP — > 450 пг/мл у пациентов младше 50 лет, > 900 пг/мл — 50–75 лет, > 1800 пг/мл — старше 75 лет. Уровни BNP и NT-proBNP коррелируют с тяжестью СН по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) и с фракцией выброса левого желудочка.

¶Прогноз и мониторинг лечения

Повышенные уровни BNP и NT-proBNP ассоциированы с неблагоприятным прогнозом при СН: более высоким риском госпитализации и смерти. Динамика этих биомаркеров используется для оценки эффективности терапии (например, приём ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов). Снижение концентрации BNP на фоне лечения указывает на положительный ответ.

¶Дифференциальная диагностика одышки

BNP и NT-proBNP помогают отличить сердечную одышку (при СН) от лёгочной (например, при хронической обструктивной болезни лёгких, пневмонии, тромбоэмболии лёгочной артерии). Нормальные уровни этих маркеров с высокой вероятностью исключают кардиогенный характер одышки.

¶Другие клинические применения

• Острый коронарный синдром: повышение BNP может указывать на ишемию миокарда и связано с риском развития СН после инфаркта.
• Гипертрофическая кардиомиопатия: уровни BNP коррелируют с выраженностью гипертрофии и обструкции выносящего тракта.
• Лёгочная гипертензия: повышение BNP отражает перегрузку правого желудочка.
• Клапанные пороки: BNP используется для оценки тяжести аортального стеноза и митральной регургитации.
• Почечная недостаточность: при хронической болезни почек уровни NT-proBNP могут быть повышены из-за снижения почечного клиренса, что требует осторожной интерпретации.

¶Методы определения

Основные методы лабораторного определения BNP и NT-proBNP — иммуноферментный анализ (ИФА) и хемилюминесцентный иммуноанализ. В клинической практике используются автоматизированные анализаторы (например, Abbott Architect, Roche Elecsys, Siemens Dimension). Важно учитывать, что BNP и NT-proBNP имеют разные периоды полувыведения: BNP — около 20 минут, NT-proBNP — около 120 минут, что делает NT-proBNP более стабильным маркером. Результаты могут различаться в зависимости от используемого анализатора, поэтому для динамического наблюдения рекомендуется применять один и тот же метод.

¶Факторы, влияющие на уровень

• Возраст: уровни BNP и NT-proBNP повышаются с возрастом (особенно после 60 лет).
• Пол: у женщин концентрации выше, чем у мужчин.
• Ожирение: у пациентов с ожирением уровни BNP и NT-proBNP могут быть ложно занижены.
• Почечная функция: при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м² концентрация NT-proBNP значительно возрастает.
• Приём лекарств: ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, диуретики могут снижать уровень BNP; антагонисты минералокортикоидных рецепторов — повышать.

¶Терапевтическое применение

Рекомбинантный человеческий BNP — несиритид (Nesiritide) — был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2001 году для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности. Несиритид обладает вазодилатирующим, натрийуретическим и диуретическим действием, что приводит к снижению давления заклинивания лёгочных капилляров и улучшению гемодинамики. Однако в крупных клинических исследованиях (например, ASCEND-HF, 2011) не было выявлено значимого снижения смертности или частоты госпитализаций, а также отмечен риск гипотензии и нарушения функции почек. В настоящее время несиритид применяется ограниченно, в основном в США, и не входит в стандартные рекомендации по лечению СН в Европе и России. В России препарат не зарегистрирован.

¶Интересные факты

• Несмотря на название «мозговой», у человека более 90% BNP синтезируется в желудочках сердца. В головном мозге его концентрация ничтожно мала.
• Уровень BNP может повышаться при физической нагрузке, особенно у спортсменов, что связано с временным увеличением объёмной нагрузки на сердце.
• BNP является одним из немногих гормонов, которые используются в качестве биомаркеров в рутинной клинической практике в режиме «point-of-care» (у постели больного) с помощью портативных анализаторов.

¶Источники

1. Sudoh T., Kangawa K., Minamino N., Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature. 1988;332(6159):78-81.
2. Maisel A.S., Krishnaswamy P., Nowak R.M., et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med. 2002;347(3):161-167.
3. Januzzi J.L., van Kimmenade R., Lainchbury J., et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients. Eur Heart J. 2006;27(3):330-337.
4. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B., et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. Circulation. 2013;128(16):e240-e327.
5. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200.
6. O'Connor C.M., Starling R.C., Hernandez A.F., et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2011;365(1):32-43.
7. Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (Общество специалистов по сердечной недостаточности, 2020).