NAD

NAD (никотинамидадениндинуклеотид) — кофермент, присутствующий во всех живых клетках, необходимый для протекания окислительно-восстановительных реакций клеточного метаболизма. Существует в двух формах: окисленной (NAD⁺) и восстановленной (NADH). Играет ключевую роль в переносе электронов в процессах клеточного дыхания, гликолиза и окислительного фосфорилирования, а также участвует в регуляции клеточного старения, репарации ДНК и экспрессии генов.

История открытия

В 1904 году британские биохимики Артур Харден и Уильям Джон Янг в ходе изучения спиртового брожения дрожжей обнаружили термостабильный фактор, необходимый для активности фермента зимозы. Это вещество, названное коферментом, впоследствии было идентифицировано как NAD. В 1929 году Харден разделил Нобелевскую премию по химии с Хансом фон Эйлер-Хельпином, который установил структуру кофермента. В 1936 году немецкий биохимик Отто Варбург открыл NADP (никотинамидадениндинуклеотидфосфат) — фосфорилированную форму NAD, участвующую в анаболических реакциях.

Химическая структура

Молекула NAD состоит из двух нуклеотидов, соединённых через фосфатные группы:

• Аденозинмонофосфат (AMP) — содержит аденин, рибозу и фосфат.
• Никотинамидмононуклеотид (NMN) — содержит никотинамид (витамин B3), рибозу и фосфат.

В окисленной форме (NAD⁺) никотинамидное кольцо несёт положительный заряд. При восстановлении (присоединении двух электронов и одного протона) образуется NADH, в котором заряд нейтрализуется.

Биохимические функции

Окислительно-восстановительные реакции

NAD является переносчиком электронов и протонов в метаболических путях:

• Гликолиз — NAD⁺ восстанавливается до NADH при окислении глицеральдегид-3-фосфата.
• Цикл Кребса — в реакциях дегидрирования изоцитрата, α-кетоглутарата, малата образуется NADH.
• Окислительное фосфорилирование — NADH передаёт электроны в дыхательную цепь митохондрий, что приводит к синтезу АТФ.

Регуляция клеточных процессов

В отличие от NADH, NAD⁺ выступает субстратом для ферментов, регулирующих метаболизм и старение:

• Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) — участвуют в репарации разрывов ДНК, расходуя NAD⁺.
• Сиртуины (SIRT1–SIRT7) — класс белков, деацетилирующих гистоны и другие белки, что влияет на экспрессию генов и метаболизм. Активность сиртуинов зависит от уровня NAD⁺.
• CD38 и CD157 — ферменты, катаболизирующие NAD⁺ и регулирующие внутриклеточный уровень кальция.

Синтез и метаболизм

NAD синтезируется в клетках тремя основными путями:

1. Путь de novo — из триптофана через кинурениновый каскад (в печени млекопитающих).
2. Путь Прекрас — Хэнда — из никотиновой кислоты (витамин B3, ниацин) через никотинатмононуклеотид.
3. Путь восстановления — из никотинамида (форма витамина B3) через NMN, катализируемый ферментом никотинамидфосфорибозилтрансферазой (NAMPT).

Уровень NAD⁺ в клетках снижается с возрастом, что связывают с уменьшением активности NAMPT и повышением активности CD38. Это явление изучается в контексте старения и возрастных заболеваний.

NAD и старение

Снижение концентрации NAD⁺ в тканях (мышцах, печени, мозге) наблюдается у стареющих организмов, включая человека. Это приводит к нарушению работы митохондрий, снижению активности сиртуинов и накоплению повреждений ДНК. Эксперименты на животных моделях (мышах, червях Caenorhabditis elegans) показали, что повышение уровня NAD⁺ с помощью предшественников (NMN, никотинамидрибозид) может замедлять некоторые признаки старения: улучшать функцию митохондрий, снижать воспаление и увеличивать продолжительность жизни. Однако клинические исследования на людях ограничены и не дают однозначных выводов о долгосрочных эффектах.

Клиническое значение

Заболевания, связанные с дефицитом NAD

• Пеллагра — заболевание, вызванное дефицитом ниацина (витамина B3), проявляющееся дерматитом, диареей и деменцией. Лечится приёмом никотиновой кислоты или никотинамида.
• Метаболический синдром — снижение NAD⁺ ассоциировано с ожирением, инсулинорезистентностью и стеатозом печени.
• Нейродегенеративные заболевания — при болезни Альцгеймера и Паркинсона наблюдается снижение NAD⁺ в нейронах, что связывают с митохондриальной дисфункцией.

Терапевтические подходы

Разрабатываются препараты-предшественники NAD⁺:

• Никотинамидрибозид (NR) — природное соединение, содержащееся в молоке; повышает NAD⁺ в клетках.
• Никотинамидмононуклеотид (NMN) — прямой предшественник NAD, исследуется в клинических испытаниях.

В России никотинамидрибозид и NMN не зарегистрированы как лекарственные средства, но продаются в качестве биологически активных добавок (БАД). Эффективность и безопасность длительного приёма этих добавок для человека окончательно не установлены.

Роль в иммунитете и воспалении

NAD⁺ участвует в регуляции иммунного ответа через активацию сиртуинов и PARP. При воспалении уровень NAD⁺ снижается из-за повышенной активности CD38 и PARP, что может способствовать хроническому воспалению. В экспериментальных моделях сепсиса и аутоиммунных заболеваний повышение NAD⁺ оказывало противовоспалительное действие.

NAD в растениях и микроорганизмах

У растений NAD⁺ участвует в фотосинтезе и дыхании, а также в синтезе вторичных метаболитов. У бактерий NAD⁺ необходим для роста; некоторые патогены (например, Mycobacterium tuberculosis) имеют уникальные пути синтеза NAD, что делает их мишенями для антибактериальных препаратов.

Интересные факты

• В организме человека содержится около 1–2 граммов NAD, при этом его полный оборот происходит несколько раз в сутки.
• Фермент NAMPT, ключевой для синтеза NAD, является мишенью для противораковых препаратов, так как раковые клетки активно потребляют NAD.
• NADH используется в качестве кофактора в некоторых биосенсорах для определения концентрации алкоголя или глюкозы.

Критика и ограничения исследований

Многие данные о роли NAD в старении получены на модельных организмах (дрозофила, нематоды, мыши) и могут не полностью отражать процессы у человека. Клинические испытания предшественников NAD на людях часто имеют малую выборку и короткую продолжительность. Повышение NAD⁺ может стимулировать рост раковых клеток, что требует осторожности при разработке терапии. Кроме того, биодоступность пероральных форм NMN и NR у человека остаётся предметом дискуссий.

Источники

• Харден А., Янг У. Дж. «Кофермент спиртового брожения» (1904)
• Белен А. и др. «NAD⁺ и старение: молекулярные механизмы и терапевтические перспективы» (Cell Metabolism, 2016)
• Имаи С. «NAD⁺ и сиртуины в старении и метаболизме» (Trends in Endocrinology & Metabolism, 2020)
• Ковач А. и др. «Никотинамидрибозид повышает NAD⁺ и улучшает метаболическое здоровье у людей» (Nature Communications, 2019)
• Кэмпбелл Дж. «Биохимия» (учебник, 5-е издание, 2018)