Оксазины

Оксазины — это гетероциклические органические соединения, содержащие в своём шестичленном цикле один атом кислорода и один атом азота. Оксазины относятся к классу ненасыщенных гетероциклов и являются структурными аналогами таких соединений, как диоксаны (два атома кислорода) и дигидропираны. В зависимости от положения гетероатомов и степени насыщения цикла различают несколько изомеров и производных, которые находят применение в органическом синтезе, фармацевтической химии и производстве полимеров.

Классификация и строение

Основу молекулы оксазина составляет шестичленный цикл, в котором атомы кислорода и азота занимают определённые позиции, нумеруемые от 1 до 6. В зависимости от расположения гетероатомов выделяют три основных изомера:

• 1,2-оксазин — атомы кислорода (1) и азота (2) находятся в соседних положениях.
• 1,3-оксазин — атомы кислорода (1) и азота (3) разделены одним атомом углерода.
• 1,4-оксазин — атомы кислорода (1) и азота (4) расположены напротив друг друга.

Кроме того, по степени насыщенности цикла различают:

• Дигидрооксазины — содержат одну двойную связь в цикле.
• Тетрагидрооксазины — полностью насыщенные производные (например, морфолин — 1,4-тетрагидрооксазин).
• Оксазиноны — производные, содержащие карбонильную группу (C=O) в цикле.

Наиболее распространёнными и изученными являются 1,3-оксазины и 1,4-оксазины, а также их насыщенные аналоги.

История

Первые сведения об оксазинах относятся к концу XIX века, когда были предприняты попытки синтезировать циклические соединения с кислородом и азотом. Однако систематическое изучение химии оксазинов началось в первой половине XX века. В 1920-х годах немецкий химик Ганс фон Пехманн (Hans von Pechmann) и его коллеги исследовали реакции конденсации, приводящие к образованию 1,3-оксазиновых циклов. Значительный вклад в развитие химии 1,4-оксазинов внесли работы по синтезу морфолина, который впервые был получен в 1889 году, но его промышленное производство было налажено только в середине XX века.

В 1950-х годах, с развитием методов спектроскопии и рентгеноструктурного анализа, стало возможным точное определение строения оксазинов, что стимулировало поиск их практического применения. Особый интерес возник к 1,3-оксазинам в связи с открытием реакции Манниха, которая позволяет эффективно вводить аминометильные группы в органические молекулы и замыкать оксазиновый цикл.

Физические и химические свойства

Физические свойства

Физические свойства оксазинов зависят от их строения и молекулярной массы. Простейшие оксазины (например, незамещённые 1,3-оксазин) представляют собой бесцветные жидкости или низкоплавкие кристаллические вещества. Они обладают характерным запахом, напоминающим аммиак или пиридин. Многие оксазины хорошо растворимы в органических растворителях (спиртах, эфирах, хлороформе), но плохо растворимы в воде. Насыщенные производные, такие как морфолин, смешиваются с водой в любых соотношениях.

Химические свойства

Химическое поведение оксазинов определяется наличием двух гетероатомов и двойных связей в цикле.

• Основность. Атом азота в оксазинах проявляет основные свойства, однако его основность ниже, чем у алифатических аминов, из-за влияния соседнего атома кислорода и ароматичности (в случае ненасыщенных циклов). Оксазины способны образовывать соли с кислотами.
• Реакции электрофильного замещения. Ненасыщенные оксазины (особенно 1,3-оксазины) могут вступать в реакции электрофильного замещения, преимущественно по атому углерода, находящемуся между гетероатомами.
• Реакции нуклеофильного присоединения. Двойные связи в оксазинах, активированные соседними гетероатомами, могут присоединять нуклеофилы (например, воду, спирты, амины).
• Гидролиз. Оксазиновый цикл относительно легко гидролизуется в кислой или щелочной среде с разрывом связи C-O или C-N, что приводит к образованию аминоспиртов, аминокислот или других линейных соединений. Эта реакция широко используется в синтезе.
• Реакции циклоприсоединения. Некоторые ненасыщенные оксазины (например, 1,2-оксазины) могут выступать в роли диенов или диенофилов в реакциях Дильса-Альдера, что позволяет получать более сложные гетероциклические системы.

Синтез

Существует несколько основных методов синтеза оксазинов, выбор которых зависит от типа изомера и заместителей.

• Реакция Манниха. Один из наиболее распространённых способов получения 1,3-оксазинов. Она заключается в конденсации альдегида (или кетона), амина и формальдегида. В результате образуется 1,3-оксазиновый цикл. Этот метод широко используется в фармацевтической химии.
• Конденсация аминоспиртов с карбонильными соединениями. Взаимодействие 1,3-аминоспиртов с альдегидами или кетонами приводит к образованию 1,3-оксазинов. Аналогично, 1,4-аминоспирты дают 1,4-оксазины.
• Циклизация галогенгидринов и аминов. Реакция между 1,3-галогенгидринами и первичными аминами может приводить к замыканию оксазинового цикла.
• Окисление морфолина. Морфолин (1,4-тетрагидрооксазин) может быть окислен до ненасыщенного 1,4-оксазина.

Применение

В органическом синтезе

Оксазины, особенно 1,3-оксазины, являются ценными синтонами (строительными блоками) в органической химии. Они используются как защитные группы для карбонильных соединений (альдегидов и кетонов), а также как промежуточные продукты в синтезе аминоспиртов, аминокислот и других биологически активных веществ. Реакция Манниха с участием оксазинов позволяет эффективно вводить аминометильные фрагменты в молекулы.

В фармацевтической промышленности

Некоторые производные оксазинов обладают разнообразной биологической активностью и используются в качестве лекарственных средств или их предшественников.

• Морфолин (1,4-тетрагидрооксазин) является важным промежуточным продуктом для синтеза многих фармацевтических препаратов, включая антибиотики (например, линезолид) и противогрибковые средства (например, флуконазол).
• Оксазиноны (например, 1,3-оксазинон-4) проявляют противовирусную, антибактериальную и противоопухолевую активность. Некоторые из них исследуются как потенциальные ингибиторы ферментов.
• Производные 1,2-оксазина используются в синтезе алкалоидов и других природных соединений.

В производстве полимеров

Морфолин и его производные применяются в качестве катализаторов и стабилизаторов в производстве полиуретанов, эпоксидных смол и других полимеров. Они также используются как ингибиторы коррозии и в составе смазочно-охлаждающих жидкостей.

В сельском хозяйстве

Некоторые оксазины находят применение в качестве пестицидов, гербицидов и регуляторов роста растений. Например, 1,3-оксазины используются в синтезе некоторых фунгицидов.

Интересные факты

• Морфолин, простейший представитель насыщенных 1,4-оксазинов, является одним из немногих гетероциклов, который одновременно является и вторичным амином, и простым эфиром. Это придаёт ему уникальные свойства как растворителя и основания.
• Оксазины могут быть использованы в качестве лигандов в металлокомплексном катализе, образуя стабильные комплексы с переходными металлами.
• Некоторые природные соединения, например, алкалоиды, содержат в своей структуре оксазиновые фрагменты.

Источники

1. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений. — М.: Мир, 2004.
2. Katritzky A. R., Ramsden C. A., Joule J. A., Zhdankin V. V. Handbook of Heterocyclic Chemistry. — 3rd ed. — Elsevier, 2010.
3. Gilchrist T. L. Heterocyclic Chemistry. — 3rd ed. — Longman, 1997.
4. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. — Т. 8: Гетероциклические соединения. — М.: Химия, 1985.
5. Пожарский А. Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. — М.: Химия, 1985.