Пресенилин-1¶

Пресенилин-1 — это мембранный белок, одна из каталитических субъединиц гамма-секретазного комплекса, который участвует в протеолизе (расщеплении) трансмембранных белков. Кодируется геном PSEN1, расположенным на 14-й хромосоме человека. Мутации в гене PSEN1 являются одной из наиболее частых причин наследственной (семейной) формы болезни Альцгеймера с ранним началом.

¶История открытия

Ген, кодирующий пресенилин-1, был идентифицирован в 1995 году группой исследователей под руководством Питера Сент-Джордж-Хислопа и Джона Харди. Учёные изучали генетические причины аутосомно-доминантной формы болезни Альцгеймера, поражающей людей в возрасте до 65 лет. С помощью анализа сцепления в семьях с высокой частотой заболевания был локализован генетический локус на длинном плече 14-й хромосомы. Вскоре после этого был клонирован ген PSEN1, а его продукт назван пресенилином-1 (от лат. praesens — «настоящий», «присутствующий», из-за его распространённости в тканях). Параллельно был открыт гомологичный ген PSEN2, кодирующий пресенилин-2.

¶Структура и локализация

Пресенилин-1 представляет собой интегральный мембранный белок, состоящий из 467 аминокислотных остатков. Молекула содержит девять трансмембранных доменов, которые пронизывают мембрану эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи и других внутриклеточных мембран. Белок синтезируется в виде полноразмерного предшественника, который затем подвергается эндопротеолитическому расщеплению на N-концевой и C-концевой фрагменты. Эти фрагменты остаются нековалентно связанными и образуют активный центр гамма-секретазы.

¶Гамма-секретазный комплекс

Пресенилин-1 является каталитическим ядром гамма-секретазного комплекса — мультибелковой структуры, в состав которой также входят:

• Никастрин (стабилизирует комплекс);
• APH-1 (передний фрагмент-1);
• PEN-2 (пресенилин-энхансер-2).

Гамма-секретаза осуществляет внутримембранное расщепление ряда трансмембранных белков-субстратов. Наиболее изученными субстратами являются белок-предшественник амилоида (APP) и белок Notch, участвующий в регуляции клеточной дифференцировки.

¶Функции

Основная функция пресенилина-1 — обеспечение протеолитической активности гамма-секретазы. Фермент расщепляет трансмембранные домены белков-субстратов, высвобождая их внутриклеточные фрагменты, которые затем участвуют в сигнальных каскадах.

¶Процессинг APP

Наиболее известная роль пресенилина-1 — участие в процессинге белка-предшественника амилоида (APP). Гамма-секретаза расщепляет C-концевой фрагмент APP, образуя пептиды различной длины — от 38 до 43 аминокислотных остатков. Наиболее патогенным считается бета-амилоидный пептид длиной 42 аминокислоты (Aβ42), который склонен к агрегации и образованию амилоидных бляшек в головном мозге.

¶Сигналинг Notch

Пресенилин-1 также необходим для активации сигнального пути Notch. После связывания рецептора Notch с лигандом на соседней клетке происходит его расщепление гамма-секретазой, что высвобождает внутриклеточный домен Notch. Этот домен перемещается в ядро и регулирует транскрипцию генов, отвечающих за клеточное деление и дифференцировку.

¶Другие субстраты

Помимо APP и Notch, гамма-секретаза расщепляет более 90 различных трансмембранных белков, включая рецепторы эфрина, кадгерины, низкоплотностный липопротеиновый рецептор и другие. Таким образом, пресенилин-1 участвует в широком спектре клеточных процессов, включая синаптическую пластичность, нейрогенез и иммунный ответ.

¶Роль в патологии

¶Болезнь Альцгеймера

Мутации в гене PSEN1 являются причиной примерно 30–50% всех случаев наследственной болезни Альцгеймера с ранним началом (до 65 лет). На сегодняшний день описано более 300 различных мутаций PSEN1, ассоциированных с заболеванием. Большинство из них являются миссенс-мутациями (замена одной аминокислоты) и наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Мутации PSEN1 приводят к изменению активности гамма-секретазы таким образом, что увеличивается соотношение Aβ42/Aβ40. Пептид Aβ42 обладает более высокой гидрофобностью и склонностью к агрегации, что ускоряет образование амилоидных бляшек — одного из ключевых патологических признаков болезни Альцгеймера. Кроме того, некоторые мутации могут вызывать потерю нормальной функции пресенилина-1, что также способствует нейродегенерации.

¶Другие заболевания

Мутации PSEN1 также ассоциированы с редкими формами деменции, включая:

• Лобно-височную деменцию;
• Деменцию с тельцами Леви;
• Семейную форму болезни Альцгеймера с церебральной амилоидной ангиопатией.

Кроме того, нарушения функции пресенилина-1 могут играть роль в патогенезе некоторых видов рака, поскольку сигнальный путь Notch важен для регуляции клеточного цикла.

¶Генетика и наследование

Ген PSEN1 расположен на хромосоме 14q24.3. Он состоит из 12 экзонов и кодирует белок длиной 467 аминокислот. Мутации PSEN1 наследуются по аутосомно-доминантному типу, то есть для развития заболевания достаточно одной копии мутантного гена. Пенетрантность (вероятность проявления мутации) близка к 100% — практически все носители патогенной мутации заболевают болезнью Альцгеймера, обычно в возрасте от 30 до 60 лет.

¶Исследования и терапевтические подходы

Пресенилин-1 является одной из главных мишеней для разработки лекарственных препаратов против болезни Альцгеймера. Существуют два основных направления:

¶Ингибиторы гамма-секретазы

Попытки создать ингибиторы, подавляющие активность гамма-секретазы, столкнулись с серьёзными побочными эффектами, поскольку блокировка фермента нарушает сигнальный путь Notch, что приводит к токсичности для желудочно-кишечного тракта и иммунной системы. Некоторые ингибиторы (например, семагацестат) прошли клинические испытания, но не показали клинической эффективности и вызывали нежелательные реакции.

¶Модуляторы гамма-секретазы

Более перспективным подходом считается разработка модуляторов, которые не блокируют фермент полностью, а изменяют его активность таким образом, чтобы снизить образование Aβ42 и увеличить продукцию более коротких, менее агрегационно-способных пептидов (например, Aβ38). Такие соединения, как правило, не влияют на расщепление Notch. Некоторые модуляторы находятся на стадии клинических испытаний.

¶Генная терапия

Ведётся работа над методами редактирования генома (например, с использованием системы CRISPR/Cas9), направленными на коррекцию мутаций PSEN1 в клетках пациентов. Однако эти подходы пока находятся на экспериментальной стадии.

¶Интересные факты

• Пресенилин-1 был назван «пресенилином» из-за его ассоциации с пресенильной (ранней) формой болезни Альцгеймера.
• У мышей с нокаутом гена PSEN1 наблюдается тяжёлые нарушения развития скелета и нервной системы, что указывает на критическую роль белка в эмбриогенезе.
• В 2019 году была описана мутация PSEN1 (p.A79V), которая, по некоторым данным, может оказывать защитный эффект против болезни Альцгеймера, снижая продукцию Aβ42.

¶Источники

• Sherrington R. et al. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer's disease // Nature. — 1995. — Vol. 375, № 6534. — P. 754–760.
• De Strooper B. et al. Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein // Nature. — 1998. — Vol. 391, № 6665. — P. 387–390.
• Wolfe M.S. et al. Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity // Nature. — 1999. — Vol. 398, № 6727. — P. 513–517.
• Kelleher R.J., Shen J. Presenilin-1 mutations and Alzheimer's disease // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2017. — Vol. 114, № 4. — P. 629–631.
• Alzheimer's Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database (AD&FTDMDB). — University of Antwerp, Belgium.