Ампренавир

Ампренавир — это противовирусное лекарственное средство из класса ингибиторов протеазы ВИЧ, применяемое для лечения ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Является пролекарством, то есть в организме превращается в активную форму, которая блокирует размножение вируса.

История

Ампренавир был разработан компанией Glaxo Wellcome (впоследствии вошедшей в состав GlaxoSmithKline). В 1999 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его для медицинского применения. Первоначально препарат выпускался под торговой маркой Agenerase. В 2000 году он был зарегистрирован и в России.

В 2004 году на рынок был выведен фосампренавир — пролекарство ампренавира с улучшенными фармакокинетическими свойствами, которое заменило оригинальный препарат в большинстве стран. В настоящее время ампренавир в форме капсул и раствора для приёма внутрь практически не применяется из-за неудобного режима дозирования и высокой частоты побочных эффектов, однако его активный метаболит продолжает использоваться в виде фосампренавира.

Химические и фармакологические свойства

Химическая структура

Ампренавир (химическое название: (3S)-тетрагидро-3-фурил (αS)-α-[(1R)-1-гидрокси-2-(N-изобутилсульфаниламидо)этил]фенилметилкарбамат) представляет собой синтетическое соединение, относящееся к классу сульфонамидов. Молекулярная формула: C₂₅H₃₅N₃O₆S. Молекулярная масса: 505,63 г/моль.

Механизм действия

Ампренавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Протеаза ВИЧ — это фермент, необходимый для расщепления крупных вирусных полипротеинов на функциональные белки, из которых формируются новые вирусные частицы. Ампренавир связывается с активным центром протеазы, блокируя её работу. В результате образуются незрелые, неинфекционные вирионы, которые не способны заражать новые клетки.

Фармакокинетика

После приёма внутрь ампренавир всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 70–80% при приёме натощак и снижается при приёме с жирной пищей. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. Препарат метаболизируется в печени с участием ферментов системы цитохрома P450, в первую очередь изофермента CYP3A4. Период полувыведения составляет 7–11 часов. Выводится преимущественно с калом (около 75%) и мочой (около 14%).

Показания к применению

Ампренавир применяется для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 4 лет (в форме раствора для приёма внутрь — с 2 лет) в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Препарат не используется в монотерапии из-за быстрого развития резистентности вируса. Обычно назначается в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ампренавиру или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Детский возраст до 4 лет (для капсул) или до 2 лет (для раствора).
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью).
• Одновременный приём с некоторыми лекарственными средствами, метаболизирующимися через CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный, некоторые антигистаминные и статины).

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты ампренавира включают:

• Желудочно-кишечные нарушения: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
• Кожные реакции: сыпь (в том числе синдром Стивенса — Джонсона в редких случаях).
• Метаболические нарушения: гипергликемия, гиперлипидемия, липодистрофия (перераспределение жировой ткани).
• Гепатотоксичность: повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ), редко — острая печёночная недостаточность.
• Неврологические симптомы: головная боль, утомляемость, бессонница.

Препарат также может вызывать удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что повышает риск аритмий.

Лекарственные взаимодействия

Ампренавир является как субстратом, так и ингибитором фермента CYP3A4, что приводит к многочисленным лекарственным взаимодействиям. Одновременный приём с индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) снижает концентрацию ампренавира в плазме и может привести к снижению эффективности терапии. Напротив, ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) повышают его уровень, что требует коррекции дозы.

Особое внимание следует уделять комбинации с ритонавиром, который используется для «бустирования» (увеличения концентрации) ампренавира. В такой схеме доза ампренавира снижается, а частота приёма — уменьшается.

Резистентность

Как и другие ингибиторы протеазы, ампренавир может вызывать развитие резистентности ВИЧ. Наиболее распространённые мутации в гене протеазы, приводящие к снижению чувствительности к препарату: I50V, I54L/M, V82A/F/T и L90M. Перекрёстная резистентность с другими ингибиторами протеазы (например, с индинавиром, саквинавиром) возможна, но не всегда полная.

Формы выпуска

Ампренавир выпускался в следующих лекарственных формах:

• Капсулы по 50 мг, 150 мг и 200 мг.
• Раствор для приёма внутрь (концентрация 15 мг/мл), содержащий пропиленгликоль и витамин E.

В настоящее время оригинальный препарат Agenerase снят с производства в большинстве стран. В России ампренавир не зарегистрирован с 2010-х годов, однако его активный метаболит — фосампренавир (торговые марки: Telzir, Lexiva) — продолжает применяться в клинической практике.

Интересные факты

• Ампренавир стал одним из первых ингибиторов протеазы, который был одобрен для применения у детей.
• Препарат содержит витамин E в высокой концентрации (в растворе для приёма внутрь), что может приводить к его избыточному накоплению в организме.
• Разработка ампренавира была частью масштабной программы по созданию лекарств против ВИЧ/СПИДа, начавшейся в 1980-х годах.

Источники

• Инструкция по медицинскому применению препарата Agenerase (ампренавир), Glaxo Wellcome, 1999.
• «Антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции у взрослых», клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ, 2023.
• De Clercq E. Anti-HIV drugs: 25 years of progress // Antiviral Research. — 2009. — Vol. 85, № 1. — P. 1–18.
• Flexner C. HIV-protease inhibitors // New England Journal of Medicine. — 1998. — Vol. 338, № 18. — P. 1281–1292.
• Паспорт лекарственного средства «Ампренавир» в Государственном реестре лекарственных средств РФ.