Резистентность

Резистентность (от лат. resistentia — сопротивление, противодействие) — это устойчивость организма, его отдельных систем, тканей или клеток к воздействию различных повреждающих факторов, а также невосприимчивость к лекарственным препаратам, ядам, инфекционным агентам и другим неблагоприятным воздействиям. В биологии и медицине термин используется для обозначения способности живых систем сохранять гомеостаз (постоянство внутренней среды) в условиях внешнего давления. В более узком смысле под резистентностью часто понимают устойчивость микроорганизмов, паразитов, опухолевых клеток или насекомых к действию химиотерапевтических средств (антибиотиков, противовирусных, противопаразитарных препаратов), что является одной из ключевых проблем современной медицины и сельского хозяйства.

История изучения

Первые научные описания резистентности относятся к концу XIX — началу XX века, когда были открыты антибиотики и началось их массовое применение. Уже в 1940-х годах, вскоре после внедрения пенициллина в клиническую практику, были зафиксированы случаи неэффективности препарата против некоторых штаммов стафилококка. В 1950-х годах, с появлением новых антибиотиков (стрептомицин, тетрациклин), проблема устойчивости стала очевидной.

В 1960-х годах были открыты механизмы горизонтального переноса генов у бактерий (плазмиды, транспозоны), что объяснило быстрое распространение устойчивости между разными видами микроорганизмов. В 1970-х годах проблема резистентности вышла на уровень глобальной угрозы, когда появились метициллин-резистентные золотистые стафилококки (MRSA). В 1980-х годах, с началом эпидемии ВИЧ, была выявлена резистентность вируса к антиретровирусным препаратам. В 1990-х годах Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала антибиотикорезистентность одной из главных угроз для общественного здоровья. В 2010-х годах были обнаружены гены резистентности к антибиотикам последнего резерва (например, к колистину), что вызвало опасения по поводу наступления «постантибиотической эры».

Классификация резистентности

Резистентность классифицируют по нескольким основаниям: по происхождению, по механизму, по спектру действия и по объекту.

По происхождению

• Природная (естественная) резистентность — обусловлена врождёнными особенностями организма. Например, устойчивость человека к возбудителям чумы крупного рогатого скота или невосприимчивость растений к определённым фитопатогенам. Этот тип резистентности является видовым признаком.
• Приобретённая резистентность — возникает в результате генетических изменений (мутаций) или адаптации организма под воздействием внешних факторов. В медицине и микробиологии чаще всего говорят именно о приобретённой устойчивости микроорганизмов к антибиотикам, которая развивается после контакта с препаратом.

По механизму действия

• Активная резистентность — связана с изменением метаболических путей, выведением (эффлюксом) токсичного вещества из клетки или его ферментативной инактивацией.
• Пассивная резистентность — обусловлена снижением проницаемости клеточной стенки, изменением структуры мишени (рецептора), на которую действует препарат, или образованием биоплёнок, защищающих бактерии от воздействия.

По спектру

• Монорезистентность — устойчивость к одному конкретному препарату.
• Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — устойчивость к нескольким препаратам разных групп, часто с разными механизмами действия. Характерна для возбудителей туберкулёза, стафилококков, синегнойной палочки.
• Панрезистентность — устойчивость ко всем доступным на данный момент препаратам, включая резервные. Встречается у некоторых штаммов Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa.

По объекту

• Антибиотикорезистентность — устойчивость бактерий к антибактериальным препаратам.
• Резистентность к противовирусным препаратам — устойчивость вирусов (например, ВИЧ, вируса гриппа, гепатита В и С) к ингибиторам репликации.
• Резистентность к противопаразитарным и противогрибковым препаратам — устойчивость простейших (малярийный плазмодий), гельминтов и грибов к химиотерапевтическим средствам.
• Резистентность опухолевых клеток — нечувствительность раковых клеток к цитостатикам, что является основной причиной неудач химиотерапии.
• Резистентность насекомых и грызунов — устойчивость вредителей сельского хозяйства и переносчиков инфекций к инсектицидам и родентицидам.

Механизмы резистентности микроорганизмов

Микроорганизмы выработали несколько основных стратегий защиты от антибиотиков.

Ферментативная инактивация

Бактерии синтезируют ферменты, которые разрушают или модифицируют антибиотик. Наиболее известный пример — β-лактамазы, которые гидролизуют β-лактамное кольцо пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов. Для борьбы с β-лактамазами в клиническую практику были введены ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам), но некоторые бактерии (например, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра — БЛРС) устойчивы и к ним.

Изменение мишени действия

Мутации в генах, кодирующих белок-мишень, к которому должен присоединиться антибиотик, делают препарат неэффективным. Например, устойчивость к макролидам возникает из-за мутаций в 50S-субъединице рибосомы, а к фторхинолонам — из-за изменений в ДНК-гиразе.

Активное выведение (эффлюкс)

Бактерии используют специальные транспортные белки (эффлюксные помпы), которые активно «выкачивают» антибиотик из клетки, не давая ему достичь токсичной концентрации. Этот механизм часто обеспечивает множественную устойчивость, так как одна помпа может выводить препараты разных классов.

Снижение проницаемости клеточной стенки

Изменение состава или структуры внешней мембраны (у грамотрицательных бактерий) или клеточной стенки (у грамположительных) затрудняет проникновение антибиотика внутрь клетки. Так, устойчивость к имипенему у Pseudomonas aeruginosa часто связана с потерей поринов — белковых каналов, через которые препарат проходит в клетку.

Формирование биоплёнок

Бактерии, объединённые в биоплёнки (сообщества, покрытые внеклеточным матриксом), становятся в десятки и сотни раз менее чувствительны к антибиотикам, чем планктонные (свободно плавающие) формы. Это связано с затруднением диффузии препарата, наличием «клеток-персистеров» (метаболически неактивных форм) и особенностями обмена веществ в биоплёнке.

Резистентность в медицине

Антибиотикорезистентность

По данным ВОЗ, устойчивость к антибиотикам является одной из десяти глобальных угроз общественному здоровью. Наиболее опасные резистентные патогены, выделенные в список «ESKAPE» (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.), вызывают большинство внутрибольничных инфекций. В России, как и в других странах, проблема усугубляется нерациональным использованием антибиотиков — их бесконтрольным приёмом, применением в животноводстве для стимуляции роста, а также самолечением.

Резистентность при ВИЧ-инфекции

Устойчивость вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) к антиретровирусным препаратам развивается в результате мутаций в генах обратной транскриптазы, протеазы и интегразы. Для преодоления резистентности применяются комбинированные схемы терапии (из 3–4 препаратов), а также препараты нового поколения.

Резистентность при туберкулёзе

Туберкулёз с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — форма заболевания, при которой возбудитель нечувствителен к двум основным препаратам первого ряда (изониазиду и рифампицину). Лечение МЛУ-ТБ требует длительного применения дорогих и токсичных препаратов второго ряда. В России действует Федеральная программа по борьбе с туберкулёзом, включающая меры по контролю за распространением резистентных штаммов.

Резистентность в сельском хозяйстве

В растениеводстве и животноводстве резистентность вредителей и сорняков к пестицидам (инсектицидам, гербицидам, фунгицидам) приводит к снижению урожайности и необходимости увеличивать дозы препаратов. Для борьбы с этим явлением применяются севообороты, использование биологических методов защиты, а также создание генетически модифицированных культур, устойчивых к гербицидам (например, устойчивых к глифосату сои и кукурузы). В животноводстве массовое использование антибиотиков в качестве кормовых добавок (для профилактики инфекций и стимуляции роста) способствует селекции резистентных бактерий, которые могут передаваться человеку через пищевые продукты.

Методы преодоления и профилактики

Борьба с резистентностью требует комплексного подхода, включающего:

• Рациональное использование антибиотиков — назначение препаратов только по показаниям, с учётом чувствительности возбудителя, соблюдение доз и курсов лечения.
• Разработка новых препаратов — поиск антибиотиков с новыми механизмами действия (например, ингибиторов эффлюксных помп, антибиотиков, действующих на биоплёнки).
• Фаготерапия — использование бактериофагов (вирусов, поражающих бактерии) для лечения инфекций, вызванных резистентными штаммами. В России фаготерапия применяется в некоторых клиниках, особенно в хирургии и урологии.
• Вакцинация — профилактика инфекций снижает потребность в антибиотиках.
• Инфекционный контроль — соблюдение санитарно-гигиенических норм в больницах, изоляция пациентов с резистентными инфекциями.
• Эпидемиологический надзор — мониторинг циркуляции резистентных штаммов в популяции.
• Образовательные программы — повышение осведомлённости врачей и населения о проблеме антибиотикорезистентности.

Источники

1. Всемирная организация здравоохранения. Доклад о состоянии проблемы устойчивости к противомикробным препаратам в мире. — Женева: ВОЗ, 2014.
2. Стратегия «Антибиотикорезистентность»: национальный план действий. — М.: Министерство здравоохранения РФ, 2017.
3. Генетика бактерий: учебник для вузов / под ред. А. А. Прозорова. — М.: Академия, 2008.
4. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия / под ред. В. В. Бережнова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
5. Levy S. B. The Antibiotic Paradox: How the Misuse of Antibiotics Destroys Their Curative Powers. — 2nd ed. — Cambridge, MA: Perseus Publishing, 2002.