Открыть сервис
Главная → Блог → Апротинин: ингибитор протеаз, применение в медицине

Апротинин: ингибитор протеаз, применение в медицине

Апротинин — это полипептидный ингибитор сериновых протеиназ, получаемый из лёгких крупного рогатого скота. Препарат относится к фармакологической группе ингибиторов фибринолиза и применяется в хирургии и интенсивной терапии для снижения кровопотери, а также в лечении острого панкреатита. Апротинин образует обратимые комплексы с широким спектром протеолитических ферментов, включая трипсин, плазмин, калликреин и химотрипсин, блокируя их активность.

Химическая структура и механизм действия

Апротинин представляет собой основной полипептид, состоящий из 58 аминокислотных остатков, организованных в одну полипептидную цепь. Молекулярная масса соединения составляет приблизительно 6,5 кДа. Три дисульфидные связи стабилизируют пространственную структуру молекулы, обеспечивая её устойчивость к действию кислот и протеаз. По химической природе апротинин идентичен панкреатическому ингибитору трипсина (овомукоиду) быка, также известному как базовый ингибитор Кунитца.

Механизм действия основан на конкурентном связывании активных центров ферментов. Апротинин ингибирует:

  • плазмин — ключевой фермент фибринолиза, что замедляет растворение тромбов;
  • калликреин — компонент калликреин-кининовой системы, участвующий в воспалении и свёртывании крови;
  • трипсин и химотрипсин — панкреатические ферменты, ответственные за аутолиз тканей при панкреатите;
  • эластазу и коллагеназу — ферменты, разрушающие соединительнотканный матрикс.

Ингибирование калликреина снижает продукцию брадикинина, что уменьшает вазодилатацию и проницаемость сосудов при системном воспалительном ответе. В отличие от синтетических антифибринолитиков (транексамовая и аминокапроновая кислоты), апротинин не только подавляет фибринолиз, но и оказывает противовоспалительное действие.

История открытия и разработки

Апротинин был впервые выделен в 1930-х годах из тканей поджелудочной железы крупного рогатого скота. В 1936 году немецкий биохимик Эрнст Кунц описал белок, ингибирующий трипсин, который позже получил название «трасилол». Промышленное производство препарата началось в 1950-х годах компанией Bayer под торговой маркой «Трасилол». Изначально средство применялось при остром панкреатите, однако в 1960-х годах внимание исследователей привлекла его способность снижать кровопотерю при хирургических вмешательствах.

В 1987 году канадский учёный Дэвид Ройстон опубликовал данные о значительном уменьшении кровотечений при аортокоронарном шунтировании на фоне применения апротинина. Это привело к широкому распространению препарата в кардиохирургии. В 1993 году апротинин был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для применения при коронарном шунтировании.

Клиническое применение

Кардиохирургия и сосудистая хирургия

Основным показанием к применению апротинина является профилактика кровопотери у пациентов, переносящих операции на открытом сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения. Препарат вводится внутривенно по схеме: нагрузочная доза, добавление в объём перфузата и поддерживающая инфузия. Исследования показывают снижение объёма трансфузий донорской крови на 30–40 % у пациентов, получавших апротинин.

Панкреатология

При остром панкреатите и некрозе поджелудочной железы апротинин применяется для подавления активности панкреатических ферментов, предотвращая аутолиз тканей. Однако современные клинические рекомендации рассматривают его применение как ограниченное, поскольку масштабные рандомизированные исследования не подтвердили значимого влияния на смертность при тяжёлых формах заболевания.

Другие показания

В гинекологии препарат используется для снижения кровопотери при миомэктомии. В травматологии и ортопедии апротинин применяется при эндопротезировании крупных суставов. Препарат также находит применение в лечении наследственного ангионевротического отёка, обусловленного избыточной активностью калликреина.

Побочные эффекты и ограничения

Наиболее серьёзным побочным эффектом апротинина является риск анафилактических реакций, особенно при повторном введении в течение шести месяцев. Частота тяжёлых аллергических реакций достигает 2,8 % при повторном применении. Также описаны случаи тромбоза венозных и артериальных сосудистых трансплантатов, что связывают с чрезмерным подавлением фибринолиза.

В 2007 году исследование BART (Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial) продемонстрировало повышение смертности в группе апротинина по сравнению с транексамовой кислотой, что привело к временному отзыву препарата с рынка в Канаде и ограничению применения в других странах. Последующий метаанализ 2012 года, включавший данные более 30 000 пациентов, не подтвердил увеличения общей смертности, однако выявил повышенный риск почечной недостаточности. В результате регуляторные органы США и Европы восстановили регистрацию препарата, но с ограничениями: апротинин рекомендуется только для пациентов высокого риска кровотечения при невозможности использования альтернативных средств.

Фармакокинетика и формы выпуска

Апротинин вводится исключительно внутривенно, поскольку при пероральном приёме разрушается в желудочно-кишечном тракте. Период полувыведения из плазмы составляет около 2 часов, однако длительное связывание с тканевыми протеазами обеспечивает пролонгированный эффект до 24 часов. Выведение осуществляется почками в неизменном виде и в виде метаболитов.

Препарат выпускается в виде раствора для инъекций в ампулах по 10 000 КИЕ (калликреин-инактивирующих единиц) в 1 мл. Стандартная доза для кардиохирургических операций составляет 2 миллиона КИЕ, вводимых по специальной схеме. В Российской Федерации апротинин зарегистрирован под торговыми наименованиями «Трасилол», «Контрикал», «Гордокс», «Ингитрил».

Современное положение

В настоящее время апротинин сохраняет ограниченную нишу в клинической практике. Синтетические антифибринолитики (транексамовая и аминокапроновая кислоты) считаются более безопасными и дешёвыми альтернативами, однако не обладают противовоспалительным действием. В кардиохирургии апротинин остаётся препаратом выбора для пациентов с высоким риском массивного кровотечения, включая повторные операции, эндокардит и пациентов, отказывающихся от переливания крови по религиозным соображениям.

Источники

Похожие материалы

Загружаем BFOmetr…