Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда — это наследственное или приобретённое заболевание системы гемостаза, характеризующееся количественным дефицитом или качественными нарушениями фактора фон Виллебранда (vWF), что приводит к повышенной кровоточивости. Заболевание относится к группе коагулопатий и является наиболее распространённой наследственной патологией свёртывающей системы крови, встречаясь, по разным данным, у 0,1–1 % населения Земли. В отличие от гемофилии, болезнь Виллебранда поражает как мужчин, так и женщин, а её клинические проявления варьируют от лёгких форм до тяжёлых, угрожающих жизни кровотечений.

История

Впервые заболевание было описано в 1926 году финским врачом Эриком Адольфом фон Виллебрандом (Erik Adolf von Willebrand). Он наблюдал семью с Аландских островов, у членов которой отмечались частые носовые кровотечения, кровоточивость дёсен и обильные менструации. Фон Виллебранд назвал эту патологию «псевдогемофилией», так как симптомы напоминали гемофилию, но передавались по аутосомно-доминантному типу и не сопровождались дефицитом фактора VIII. В 1950-х годах было установлено, что причиной заболевания является дефицит особого белка — фактора фон Виллебранда, который участвует в адгезии тромбоцитов к повреждённой сосудистой стенке и стабилизации фактора VIII в плазме крови.

Этиология и патогенез

Основная причина болезни Виллебранда — мутации в гене VWF, расположенном на коротком плече 12-й хромосомы (12p13.3). Этот ген кодирует синтез фактора фон Виллебранда — крупного мультимерного гликопротеина, который выполняет две ключевые функции в гемостазе:

• Обеспечивает прикрепление тромбоцитов к субэндотелию повреждённого сосуда (первичный гемостаз).
• Связывает и стабилизирует фактор VIII свёртывания крови (вторичный гемостаз), защищая его от протеолитической деградации.

При дефиците или дисфункции vWF нарушается как тромбоцитарный, так и коагуляционный гемостаз, что объясняет смешанный характер кровоточивости при этом заболевании.

Классификация

Современная классификация болезни Виллебранда (по данным Международного общества по тромбозу и гемостазу, ISTH) включает три основных типа:

Тип 1

Наиболее распространённая форма (около 70–80 % всех случаев). Характеризуется частичным количественным дефицитом фактора фон Виллебранда (уровень vWF обычно составляет 10–50 % от нормы). Мультимерная структура vWF не нарушена. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинические проявления обычно лёгкие или умеренные.

Тип 2

Качественные дефекты фактора фон Виллебранда при нормальном или слегка сниженном его количестве. Подразделяется на четыре подтипа:

• 2A — снижение адгезивной способности vWF из-за дефицита крупных мультимеров.
• 2B — повышенное сродство vWF к рецептору GPIb на тромбоцитах, что приводит к спонтанной агрегации тромбоцитов и тромбоцитопении.
• 2M — нарушение связывания vWF с тромбоцитами без дефицита крупных мультимеров.
• 2N — снижение связывания vWF с фактором VIII, что клинически напоминает гемофилию A (дефицит фактора VIII).

Тип 3

Тяжёлая форма с полным отсутствием фактора фон Виллебранда (уровень vWF менее 1 %). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Проявляется выраженной кровоточивостью, включая гемартрозы и гематомы, подобно гемофилии.

Приобретённая болезнь Виллебранда

Развивается не вследствие наследственных мутаций, а в результате аутоиммунных процессов (например, при системной красной волчанке), лимфопролиферативных заболеваниях, миелопролиферативных неоплазиях, а также при некоторых лекарственных воздействиях (например, вальпроевая кислота). Механизм связан с образованием аутоантител к vWF или его ускоренным клиренсом.

Клиническая картина

Симптомы болезни Виллебранда варьируют в широких пределах. Наиболее характерные проявления:

• Носовые кровотечения (эпистаксис) — часто повторяющиеся, длительные.
• Кровоточивость дёсен, особенно при чистке зубов.
• Обильные и длительные менструации (меноррагии) — одна из частых причин железодефицитной анемии у женщин.
• Лёгкое образование синяков (гематом) при незначительных травмах.
• Длительное кровотечение после удаления зубов, хирургических вмешательств или мелких порезов.
• Кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки (петехии, экхимозы).
• Желудочно-кишечные кровотечения (реже, чаще при тяжёлых формах).
• Гемартрозы (кровоизлияния в суставы) и глубокие гематомы — характерны в основном для типа 3.

При лёгких формах (тип 1) заболевание может долгое время оставаться недиагностированным, так как кровоточивость проявляется только при значительных травмах или операциях.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинических данных, семейного анамнеза и лабораторных исследований. Основные тесты:

• Уровень фактора фон Виллебранда (vWF:Ag) — количественное определение антигена vWF.
• Активность фактора Виллебранда (ристоцетин-кофакторная активность, vWF:RCo) — функциональный тест, оценивающий способность vWF связываться с тромбоцитами.
• Активность фактора VIII — часто снижена, особенно при типе 2N.
• Мультимерный анализ vWF — позволяет выявить дефицит крупных мультимеров (типы 2A, 2B).
• Агрегация тромбоцитов с ристоцетином — снижена при большинстве форм.
• Генетическое тестирование — для подтверждения мутации в гене VWF.

Для дифференциальной диагностики с гемофилией A и другими коагулопатиями могут проводиться тесты на активность факторов VIII, IX и XI.

Лечение

Подход к лечению зависит от типа и тяжести заболевания. Основные методы:

Десмопрессин

Синтетический аналог вазопрессина, стимулирующий высвобождение vWF из эндотелия. Эффективен при типе 1 (повышает уровень vWF в 2–5 раз) и некоторых подтипах типа 2 (кроме 2B, где может усугубить тромбоцитопению). Вводится внутривенно, подкожно или интраназально. При типе 3 неэффективен.

Концентраты фактора фон Виллебранда

Препараты, содержащие vWF и фактор VIII (например, Humate-P, Wilate). Применяются при тяжёлых формах, при неэффективности десмопрессина, а также для профилактики кровотечений перед операциями. Дозировка подбирается индивидуально.

Антифибринолитики

Транексамовая кислота или аминокапроновая кислота — ингибиторы фибринолиза, эффективны при носовых, менструальных и стоматологических кровотечениях. Могут применяться местно или системно.

Заместительная терапия

При типе 3 и тяжёлых кровотечениях может потребоваться переливание криопреципитата (содержит vWF и фактор VIII), однако в современной практике предпочтение отдаётся вирус-инактивированным концентратам.

Гормональная терапия

У женщин с меноррагиями могут применяться комбинированные оральные контрацептивы или внутриматочная система с левоноргестрелом для снижения объёма менструальной кровопотери.

Местные средства

Гемостатические губки, фибриновый клей, местные аппликации транексамовой кислоты.

Прогноз и осложнения

Прогноз при болезни Виллебранда в целом благоприятный, особенно при лёгких и умеренных формах. При правильном лечении и профилактике кровотечений качество жизни пациентов существенно не страдает. Тяжёлые формы (тип 3) требуют постоянного наблюдения гематолога и могут сопровождаться жизнеугрожающими кровотечениями, в том числе внутричерепными. Осложнения включают:

• Железодефицитную анемию (особенно у женщин с меноррагиями).
• Хронические суставные изменения (артропатии) при повторных гемартрозах.
• Кровотечения после хирургических вмешательств без адекватной профилактики.

Эпидемиология

Болезнь Виллебранда встречается во всех популяциях, но её частота варьирует. Наиболее высокая распространённость зарегистрирована в Скандинавии (до 1,3 % населения). В России точные эпидемиологические данные ограничены, но по оценкам, заболевание диагностируется у 0,1–0,5 % населения, причём значительная часть лёгких форм остаётся невыявленной.

Интересные факты

• Болезнь Виллебранда является самой частой наследственной коагулопатией, но из-за лёгких симптомов многие пациенты не знают о своём диагнозе.
• У собак (особенно у доберманов, немецких овчарок и шотландских терьеров) встречается наследственная форма болезни Виллебранда, сходная с человеческим типом 1.
• В 1980-х годах был разработан метод мультимерного анализа vWF, что позволило точно классифицировать типы заболевания.

Источники

• Sadler J.E., Budde U., Eikenboom J.C.J. et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2006. — Vol. 4, № 10. — P. 2103–2114.
• Federici A.B. The diagnosis of von Willebrand disease: a review of current approaches // Thrombosis Research. — 2008. — Vol. 122, Suppl. 1. — P. S10–S15.
• Lillicrap D. von Willebrand disease: advances in pathogenetic understanding, diagnosis, and therapy // Blood. — 2013. — Vol. 122, № 23. — P. 3735–3740.
• Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ «Диагностика и лечение болезни Виллебранда» (2020).
• James P.D., Connell N.T., Ameer B. et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease // Blood Advances. — 2021. — Vol. 5, № 1. — P. 280–300.