Дофаминовый транспортер: функции и роль в синапсе¶

Дофаминовый транспортер (DAT, от англ. dopamine transporter) — интегральный мембранный белок из семейства транспортёров нейромедиаторов, осуществляющий обратный захват дофамина из синаптической щели в пресинаптический нейрон. Кодируется геном SLC6A3 у человека. Является ключевым регулятором концентрации дофамина в синапсе и главной мишенью для ряда психостимуляторов и лекарственных препаратов.

¶Строение и механизм действия

DAT относится к семейству транспортёров нейромедиаторов, зависимых от натрия и хлорида (SLC6). Белок состоит из 620 аминокислот и формирует 12 трансмембранных доменов, пронизывающих мембрану нейрона. N- и C-концы полипептидной цепи расположены в цитоплазме.

Транспорт дофамина является вторично-активным: он использует электрохимический градиент ионов натрия, создаваемый Na⁺/K⁺-АТФазой. На каждый перенесённый ион дофамина ко-транспортируются два иона натрия и один ион хлорида. После связывания субстрата белок претерпевает конформационные изменения, перемещая дофамин через мембрану в цитоплазму.

¶Функции в синапсе

Основная функция DAT — прекращение дофаминергической передачи сигнала. После высвобождения дофамина из везикул в синаптическую щель транспортер быстро удаляет нейромедиатор обратно в пресинаптический терминаль. Это ограничивает время действия дофамина на постсинаптические рецепторы и обеспечивает временную и пространственную точность нейротрансмиссии.

DAT также участвует в поддержании внутриклеточного гомеостаза дофамина: захваченный нейромедиатор либо повторно упаковывается в везикулы через везикулярный транспортер VMAT2, либо разрушается ферментом моноаминоксидазой (МАО).

¶Локализация

Наибольшая плотность DAT наблюдается в областях мозга с богатой дофаминергической иннервацией:

• Стриатум (хвостатое ядро, скорлупа) — основная область экспрессии;
• Прилежащее ядро (nucleus accumbens);
• Чёрная субстанция (компактная часть);
• Вентральная область покрышки.

Вне ЦНС транспортер обнаружен в лёгких, поджелудочной железе и лимфоцитах, однако его роль в этих тканях изучена слабее.

¶Клиническое значение

¶Психические расстройства

Полиморфизмы гена SLC6A3 ассоциированы с предрасположенностью к синдрому дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), биполярному расстройству и зависимости от психостимуляторов. Снижение плотности DAT в стриатуме зафиксировано при шизофрении.

¶Болезнь Паркинсона

При болезни Паркинсона происходит прогрессирующая дегенерация дофаминергических нейронов чёрной субстанции, что сопровождается снижением плотности DAT. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с лигандами к DAT используется для ранней диагностики и мониторинга прогрессирования заболевания.

¶Фармакологические мишени

DAT является мишенью для нескольких классов веществ:

• Кокаин — блокирует транспортер, увеличивая концентрацию дофамина в синапсе;
• Амфетамин — ингибирует DAT и стимулирует высвобождение дофамина через обратный транспорт;
• Метилфенидат — ингибитор DAT, применяемый при лечении СДВГ;
• Бупропион — антидепрессант, умеренно блокирующий DAT;
• Мазиндол — анорексигенное средство, ингибирующее обратный захват дофамина.

Селективные ингибиторы DAT исследуются как потенциальные средства заместительной терапии при кокаиновой зависимости.

¶Генетика и регуляция

Ген SLC6A3 расположен на хромосоме 5 (5p15.3). Наиболее изученный полиморфизм — вариабельное число тандемных повторов (VNTR) в 3'-нетранслируемой области, влияющее на уровень экспрессии белка. Активность DAT регулируется фосфорилированием, взаимодействием с белками PKC и синтаксином-1A, а также эндоцитозом транспортера с мембраны.