Эффект первого прохождения

Эффект первого прохождения (также известный как пресистемный метаболизм, метаболизм первого прохождения, эффект первого пассажа) — это феномен фармакокинетики и токсикологии, при котором значительная часть принятого внутрь лекарственного вещества или иного ксенобиотика метаболизируется (превращается в метаболиты) в стенке кишечника и/или в печени до того, как достигнет системного кровотока. Данный процесс приводит к снижению биодоступности препарата, то есть уменьшению доли неизменённого вещества, поступающего в общий круг кровообращения, и, как следствие, к ослаблению или изменению его фармакологического эффекта.

Механизм возникновения

Эффект первого прохождения обусловлен анатомическим расположением желудочно-кишечного тракта и печени в системе кровообращения. После всасывания в тонком кишечнике вещество по воротной вене (система vena portae) поступает в печень, прежде чем попасть в нижнюю полую вену и далее в сердце и большой круг кровообращения.

Пресистемный метаболизм в кишечнике

Часть метаболизма может происходить уже в энтероцитах — клетках слизистой оболочки кишечника. В них содержатся ферменты, в частности изоферменты цитохрома P450 (CYP3A4), а также ферменты фазы II конъюгации (глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы). Этот этап называется кишечным метаболизмом первого прохождения. Его вклад в общий эффект может быть значительным, особенно для субстратов CYP3A4, который экспрессируется в высокой концентрации в энтероцитах.

Печёночный метаболизм первого прохождения

Основная часть пресистемного метаболизма происходит в печени. Печень является главным органом биотрансформации ксенобиотиков. Попадая в гепатоциты через синусоиды, вещество подвергается воздействию ферментов цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и др.), а также ферментов конъюгации. Печёночный клиренс (скорость очищения крови от вещества) для некоторых препаратов может быть настолько высоким, что практически весь поступивший объём вещества метаболизируется за один проход через печень.

Факторы, влияющие на выраженность эффекта

Выраженность эффекта первого прохождения зависит от нескольких факторов:

• Химическая структура вещества: Является ли оно субстратом для определённых ферментов, обладающих высокой активностью в кишечнике и печени.
• Печёночный кровоток: Скорость доставки вещества к гепатоцитам. При низком кровотоке (например, при сердечной недостаточности) время контакта с ферментами увеличивается, что может усилить метаболизм. При высоком кровотоке (например, после еды) часть вещества может «проскочить» печень без метаболизма.
• Связывание с белками плазмы: Связанное с альбумином или другими белками вещество не может проникнуть в гепатоцит и не метаболизируется, что снижает эффект первого прохождения.
• Активность ферментов: Индивидуальные генетические особенности (полиморфизм генов CYP), а также индукция или ингибирование ферментов другими лекарствами, пищей или заболеваниями печени (цирроз, гепатит) могут существенно изменять выраженность эффекта.
• Доза препарата: При высоких дозах ферменты могут насыщаться, и эффект первого прохождения становится менее выраженным, что приводит к нелинейному увеличению концентрации препарата в крови (так называемая дозозависимая фармакокинетика).

Последствия для фармакотерапии

Эффект первого прохождения является критическим фактором, определяющим выбор пути введения лекарственного средства, его дозу и режим дозирования.

Снижение биодоступности

Наиболее очевидное последствие — низкая биодоступность при пероральном приёме. Для многих препаратов (например, лидокаин, нитроглицерин, морфин, верапамил, пропранолол) доля вещества, достигающего системного кровотока после приёма внутрь, может составлять менее 10–20% от принятой дозы. Это делает пероральный путь неэффективным или требует назначения очень высоких доз, что может привести к токсичности.

Альтернативные пути введения

Для преодоления эффекта первого прохождения разработаны альтернативные пути введения, которые позволяют веществу попасть в системный кровоток, минуя печень:

• Сублингвальный (под язык) и трансбуккальный (за щёку): Всасывание происходит через слизистую оболочку рта непосредственно в верхнюю полую вену, минуя воротную вену и печень. Пример — нитроглицерин.
• Ректальный: Всасывание из нижней части прямой кишки происходит в нижнюю полую вену, частично минуя печень. Биодоступность при этом может быть выше, чем при пероральном приёме, но неполностью.
• Трансдермальный (через кожу): Вещество попадает в системный кровоток через кожу, минуя желудочно-кишечный тракт и печень. Пример — никотиновые пластыри, пластыри с фентанилом.
• Ингаляционный: Всасывание через лёгкие (альвеолы) в лёгочные вены, затем в левое предсердие, минуя печень. Пример — анестетики (галотан, изофлуран), бронходилататоры (сальбутамол).
• Инъекционный (внутривенный, внутримышечный, подкожный): Внутривенное введение полностью исключает эффект первого прохождения, так как вещество попадает непосредственно в кровоток. Внутримышечное и подкожное введение также в значительной степени его избегают, хотя часть вещества может метаболизироваться в печени после всасывания.

Пролекарства

Эффект первого прохождения может быть использован для создания пролекарств — неактивных соединений, которые в результате пресистемного метаболизма превращаются в активное вещество. Например, эналаприл (пролекарство) гидролизуется в печени до активного эналаприлата. Это позволяет снизить токсичность исходного вещества и улучшить его всасывание.

Клиническое значение

Эффект первого прохождения имеет важное значение при разработке лекарственных препаратов, подборе доз и прогнозировании лекарственных взаимодействий.

• Индивидуальная вариабельность: Из-за генетических различий в активности ферментов (например, CYP2D6, CYP2C19) эффект первого прохождения может сильно различаться у разных пациентов. Это требует индивидуального подбора доз (терапевтический лекарственный мониторинг).
• Лекарственные взаимодействия: Одновременный приём веществ, ингибирующих ферменты печени (например, кетоконазол, циметидин, грейпфрутовый сок), может резко снизить эффект первого прохождения другого препарата, что приведёт к его токсической концентрации в крови. Напротив, индукторы ферментов (например, рифампицин, карбамазепин, зверобой) могут усилить метаболизм и снизить эффективность препарата.
• Заболевания печени: При циррозе, гепатите, жировой дистрофии печени функция гепатоцитов нарушается, что приводит к снижению эффекта первого прохождения и повышению биодоступности препаратов, которые обычно интенсивно метаболизируются. Это требует коррекции доз в сторону уменьшения.

Примеры препаратов с выраженным эффектом первого прохождения

Источники

1. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Клиническая фармакология. — 5-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.
2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая фармакокинетика. — М.: Медицина, 2000.
3. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. — McGraw-Hill, 2017.
4. Rowland M., Tozer T.N. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications. 4th ed. — Lippincott Williams & Wilkins, 2011.
5. Shargel L., Yu A.B.C. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. 7th ed. — McGraw-Hill, 2015.