Гепатоциты

Гепатоциты — это паренхиматозные клетки печени, составляющие от 60 до 80 % её клеточной массы и выполняющие основную метаболическую, синтетическую, дезинтоксикационную и эндокринную функции органа. Гепатоциты являются высокоспециализированными эпителиальными клетками, которые образуют печёночные балки (трабекулы) и участвуют в формировании жёлчных капилляров. Они обладают уникальной способностью к регенерации и полифункциональностью, что отличает их от клеток других паренхиматозных органов.

Строение и морфология

Гепатоциты имеют полигональную форму, размеры варьируются от 20 до 30 мкм в диаметре. Каждая клетка содержит одно или два ядра (полиплоидные гепатоциты встречаются у взрослых особей). Цитоплазма характеризуется развитой шероховатой и гладкой эндоплазматической сетью, большим количеством митохондрий, лизосом, пероксисом и включений гликогена.

Полярность клеток

Гепатоциты обладают выраженной полярностью: выделяют три основные мембранные поверхности:

• Синусоидальная (базальная) поверхность — обращена к пространству Диссе (перисинусоидальному пространству), контактирует с кровью через фенестрированный эндотелий синусоидов. На этой поверхности расположены многочисленные микроворсинки, увеличивающие площадь обмена.
• Контактная (латеральная) поверхность — обеспечивает межклеточные контакты (десмосомы, плотные соединения) и формирует стенки жёлчных канальцев между соседними гепатоцитами.
• Каналикулярная (апикальная) поверхность — образует просвет жёлчного канальца, куда секретируется жёлчь.

Ультраструктура

• Эндоплазматическая сеть (ЭПС): гранулярная ЭПС участвует в синтезе белков плазмы крови (альбумин, фибриноген, протромбин), а гладкая ЭПС — в метаболизме липидов, углеводов, стероидов и детоксикации ксенобиотиков (включая лекарственные средства).
• Аппарат Гольджи: отвечает за модификацию, сортировку и упаковку секретируемых белков и липопротеинов.
• Митохондрии: занимают до 20 % объёма цитоплазмы; обеспечивают клетку энергией за счёт окислительного фосфорилирования.
• Пероксисомы: участвуют в окислении жирных кислот с очень длинной цепью и детоксикации перекиси водорода.
• Лизосомы: осуществляют внутриклеточное переваривание макромолекул и аутофагию повреждённых органелл.

Функции

Гепатоциты выполняют более 500 различных метаболических процессов, которые можно объединить в несколько ключевых групп.

Метаболическая функция

• Углеводный обмен: гепатоциты регулируют уровень глюкозы в крови. При гипергликемии они запасают глюкозу в виде гликогена (гликогенез), при гипогликемии — расщепляют гликоген (гликогенолиз) или синтезируют глюкозу из неуглеводных предшественников (глюконеогенез).
• Липидный обмен: синтез холестерина, желчных кислот, фосфолипидов, триглицеридов и липопротеинов (ЛПОНП, ЛПВП). Гепатоциты также окисляют жирные кислоты для получения энергии.
• Белковый обмен: синтез большинства белков плазмы крови (альбумин, факторы свёртывания, белки острой фазы, глобулины), а также дезаминирование аминокислот и образование мочевины для выведения аммиака.

Дезинтоксикационная функция

Гепатоциты нейтрализуют токсичные вещества (этанол, аммиак, лекарственные препараты, билирубин) посредством двух фаз детоксикации:

• Фаза I: окисление, восстановление или гидролиз с участием цитохрома P450.
• Фаза II: конъюгация (связывание) с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами или глутатионом, что делает вещества водорастворимыми и выводимыми с жёлчью или мочой.

Экскреторная функция

Гепатоциты секретируют жёлчь — жидкость, содержащую жёлчные кислоты, билирубин, холестерин, фосфолипиды и электролиты. Жёлчь поступает в жёлчные канальцы, затем в жёлчные протоки и далее в двенадцатиперстную кишку, где участвует в эмульгировании жиров и всасывании жирорастворимых витаминов (A, D, E, K).

Эндокринная и паракринная регуляция

Гепатоциты выделяют инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), ангиотензиноген, тромбопоэтин, гепсидин (регулятор обмена железа) и другие биологически активные молекулы, влияющие на системный метаболизм и гомеостаз.

Регенерация

Печень обладает исключительной способностью к регенерации. В ответ на повреждение или резекцию гепатоциты выходят из состояния покоя (G0) и вступают в клеточный цикл. Процесс регенерации запускается цитокинами (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6) и факторами роста (гепатоцитарный фактор роста, HGF). В норме после частичной гепатэктомии (удаления до 70 % массы печени) восстановление исходного объёма происходит в течение 1–2 недель у человека. Регенерация осуществляется за счёт пролиферации зрелых гепатоцитов, а не стволовых клеток (овальных клеток), хотя последние активируются при хроническом повреждении.

Патологические состояния

Дисфункция гепатоцитов лежит в основе большинства заболеваний печени:

• Стеатоз (жировая дистрофия): накопление триглицеридов в цитоплазме гепатоцитов, связанное с ожирением, алкоголем или метаболическим синдромом.
• Стеатогепатит: воспаление и повреждение гепатоцитов на фоне стеатоза, которое может прогрессировать в фиброз и цирроз.
• Цирроз: диффузное разрастание соединительной ткани с формированием узлов-регенератов, приводящее к утрате функции гепатоцитов.
• Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК): злокачественная опухоль, происходящая из гепатоцитов, часто развивающаяся на фоне цирроза или хронического гепатита.
• Гепатиты: воспаление печени вирусной (гепатиты B, C, D), токсической или аутоиммунной этиологии, сопровождающееся некрозом и апоптозом гепатоцитов.
• Холестаз: нарушение оттока жёлчи, приводящее к накоплению жёлчных кислот в гепатоцитах и их повреждению.

Культивирование и применение в биомедицине

Гепатоциты человека широко используются в научных исследованиях и фармакологии:

• Первичные гепатоциты: выделяются из биоптатов или донорской печени, но быстро теряют свои функции в культуре (дедифференцируются).
• Гепатоцитарные клеточные линии: например, HepG2, Huh-7, HepaRG — используются для изучения метаболизма лекарств, токсичности и вирусных гепатитов.
• Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC): дифференцировка в гепатоцитоподобные клетки (HLC) — перспективный источник для клеточной терапии и моделирования заболеваний.
• Биоинженерия печени: создание трёхмерных органоидов и биоискусственных печёночных систем для трансплантологии.

Источники

• Alberts B. et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. — Garland Science, 2014.
• Kumar V., Abbas A. K., Aster J. C. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 10th ed. — Elsevier, 2020.
• Michalopoulos G. K. Hepatostat: Liver regeneration and normal liver tissue maintenance // Hepatology. — 2017. — Vol. 65, No. 4. — P. 1384–1392.
• Si-Tayeb K. et al. Highly efficient generation of human hepatocyte-like cells from induced pluripotent stem cells // Hepatology. — 2010. — Vol. 51, No. 1. — P. 297–305.
• Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002.