Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (ФКУ) — это наследственное заболевание обмена веществ, относящееся к группе аминоацидопатий, характеризующееся дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы или его кофактора, что приводит к накоплению в организме аминокислоты фенилаланина и её токсичных метаболитов. Без своевременного лечения ФКУ вызывает тяжёлое поражение центральной нервной системы, в первую очередь — необратимую умственную отсталость. Заболевание передаётся по аутосомно-рецессивному типу. В России фенилкетонурия включена в программу неонатального скрининга, что позволяет диагностировать её в первые дни жизни ребёнка.

История

Первое описание заболевания датируется 1934 годом, когда норвежский врач-биохимик Асбьёрн Фёллинг (Asbjørn Følling) обнаружил у двух детей с умственной отсталостью повышенное содержание фенилпировиноградной кислоты в моче. Он назвал это состояние «фенилпировиноградной олигофренией». В 1950-х годах немецкий педиатр Хорст Биккель (Horst Bickel) разработал первую эффективную диету с низким содержанием фенилаланина, что кардинально изменило прогноз для больных. В 1960-х годах в США и Европе начали внедрять массовый скрининг новорождённых (тест Гатри), что позволило выявлять ФКУ до появления клинических симптомов. В СССР программа неонатального скрининга на ФКУ была запущена в 1980-х годах, а с 2006 года она стала обязательной на всей территории Российской Федерации.

Этиология и патогенез

Генетические основы

ФКУ вызывается мутациями в гене PAH, расположенном на длинном плече 12-й хромосомы (12q23.2). Этот ген кодирует фермент фенилаланингидроксилазу (ФАГ), который в норме превращает незаменимую аминокислоту фенилаланин в тирозин. Известно более 1000 различных мутаций в гене PAH, которые различаются по степени снижения активности фермента — от полного отсутствия до частичного сохранения функции.

Метаболический блок

При дефиците ФАГ фенилаланин не метаболизируется в тирозин, а накапливается в крови и тканях. Избыток фенилаланина превращается по альтернативным путям в фенилпировиноградную, фенилмолочную и фенилуксусную кислоты. Именно эти метаболиты обладают нейротоксическим действием, нарушая миелинизацию нервных волокон, синтез нейромедиаторов (дофамина, серотонина) и транспорт аминокислот через гематоэнцефалический барьер.

Атипичные формы

Примерно у 1–2 % пациентов с фенилкетонурией дефект локализуется не в гене PAH, а в генах, ответственных за синтез или регенерацию кофактора — тетрагидробиоптерина (BH4). Такие формы называются BH4-зависимыми или атипичными. Они протекают тяжелее, так как BH4 необходим не только для работы ФАГ, но и для синтеза дофамина, серотонина и оксида азота. Лечение этих форм требует не только диеты, но и заместительной терапии кофактором.

Классификация

В зависимости от остаточной активности фермента и клинических проявлений выделяют несколько форм ФКУ:

Клинические проявления

У нелеченых детей

При отсутствии лечения симптомы начинают проявляться к 3–6 месяцам жизни:

• Неврологические: задержка психомоторного развития, микроцефалия, судороги, гиперрефлексия, тремор, повышенная возбудимость.
• Психические: глубокая умственная отсталость (IQ часто ниже 20–30), нарушения поведения, аутистические черты.
• Физические: светлая кожа, голубые глаза, рыжие волосы (из-за нарушения синтеза меланина из тирозина), экзематозные высыпания, «мышиный» запах мочи и пота (обусловлен фенилуксусной кислотой).

У детей, получающих лечение

При ранней диагностике и своевременно начатой диетотерапии (в первые 2–3 недели жизни) развитие ребёнка соответствует возрастной норме. Однако даже на фоне лечения у некоторых пациентов могут наблюдаться:

• Снижение исполнительных функций (внимание, планирование).
• Трудности в обучении.
• Эмоциональная лабильность.
• Лёгкая пигментация кожи и волос.

У взрослых

Взрослые пациенты с ФКУ, соблюдающие диету, в целом здоровы. Однако при прекращении диеты или её нарушении могут возникать:

• Снижение когнитивных способностей.
• Депрессия, тревожность.
• Тремор, атаксия.
• Спастичность.

Особую опасность представляет высокий уровень фенилаланина у беременных женщин с ФКУ — это вызывает «материнскую фенилкетонурию»: у плода развиваются микроцефалия, врождённые пороки сердца, задержка внутриутробного развития. Поэтому женщинам с ФКУ необходимо строго соблюдать диету до и во время беременности.

Диагностика

Неонатальный скрининг

В России и большинстве развитых стран скрининг на ФКУ проводится всем новорождённым на 3–5-й день жизни (у недоношенных — на 7-й день). Из пятки ребёнка берут каплю крови на специальный фильтровальный бланк (тест Гатри или его современные модификации). Уровень фенилаланина определяют методом тандемной масс-спектрометрии. Диагноз ФКУ подтверждается при концентрации фенилаланина выше 0,12 ммоль/л (2 мг/дл) в повторном анализе.

Подтверждающая диагностика

Для уточнения формы заболевания проводят:

• Генетическое тестирование — поиск мутаций в гене PAH.
• Тест с нагрузкой тетрагидробиоптерином — для дифференциации классической и BH4-зависимой форм.
• Определение активности фермента в биоптате печени (редко, в сложных случаях).

Лечение

Основой лечения классической ФКУ является диетотерапия — пожизненное ограничение поступления фенилаланина с пищей. Поскольку фенилаланин — незаменимая аминокислота, необходимый минимум для роста и синтеза белка должен поступать, но в строго контролируемом количестве.

Диета

• Исключаются продукты с высоким содержанием белка: мясо, рыба, птица, яйца, молочные продукты, бобовые, орехи, злаки (пшеница, рожь, овёс), соя, шоколад.
• Разрешены в ограниченном количестве: фрукты, овощи, ягоды, рис, кукуруза, картофель, растительные масла, сахар, некоторые сладости (мармелад, пастила).
• Специальные лечебные смеси (аминокислотные смеси без фенилаланина или с его минимальным содержанием) — основной источник белка для пациентов. В России доступны смеси отечественного и импортного производства (например, «Афенилак», «Фенил-Фри», «Метабол-М»).
• Целевой уровень фенилаланина в крови:
• У детей до 12 лет: 0,12–0,36 ммоль/л (2–6 мг/дл).
• У подростков и взрослых: 0,12–0,6 ммоль/л (2–10 мг/дл).
• У беременных: 0,12–0,24 ммоль/л (2–4 мг/дл).

Медикаментозная терапия

• Сапроптерин (синтетический аналог тетрагидробиоптерина) — эффективен при BH4-зависимых формах и у части пациентов с лёгкой классической ФКУ (с остаточной активностью ФАГ). Препарат зарегистрирован в России, но его применение ограничено высокой стоимостью.
• Ферментная заместительная терапия — в стадии клинических испытаний (рекомбинантная фенилаланингидроксилаза, пегилированная фенилаланин-аммиак-лиаза).

Мониторинг

Пациенты с ФКУ должны регулярно сдавать анализ крови на фенилаланин:

• В первый год жизни — еженедельно.
• До 3 лет — 1 раз в 2 недели.
• Старше 3 лет — 1 раз в месяц.
• Взрослые — 1 раз в 2–3 месяца.

Профилактика

Основным методом профилактики является неонатальный скрининг, позволяющий начать лечение до развития необратимых изменений мозга. Для семей с отягощённым анамнезом возможна пренатальная диагностика (биопсия хориона или амниоцентез с генетическим анализом). В России медико-генетическое консультирование доступно бесплатно в рамках системы здравоохранения.

Эпидемиология

Частота фенилкетонурии варьирует в зависимости от популяции:

• В России — в среднем 1 случай на 7 000–10 000 новорождённых.
• В европейских странах — 1:10 000 – 1:15 000.
• В Турции, Ирландии — до 1:4 500 (самые высокие показатели).
• В Финляндии, Японии — 1:100 000 – 1:200 000 (самые низкие).

Гетерозиготное носительство мутации встречается у 1–2 % населения.

Прогноз

При ранней диагностике (в первые 2–3 недели жизни) и пожизненном соблюдении диеты прогноз благоприятный: дети развиваются нормально, посещают общеобразовательные школы, получают высшее образование, работают, создают семьи. При позднем начале лечения (после 6 месяцев) или его отсутствии развивается глубокая умственная отсталость, требующая постоянного ухода. Смертность от ФКУ низкая, связана в основном с сопутствующими инфекциями или судорожным синдромом.

Интересные факты

• Фенилкетонурия — одно из первых наследственных заболеваний, для которого была разработана эффективная диетотерапия.
• В СССР скрининг на ФКУ начали внедрять с 1980-х годов, но обязательным он стал только в 2006 году.
• В 2023 году в России проживало около 5 000 пациентов с фенилкетонурией, получающих диетическое питание за счёт государства.
• Аминокислотные смеси для пациентов с ФКУ имеют неприятный вкус, что часто затрудняет их приём у детей.
• В некоторых странах (например, в Великобритании) пациенты с ФКУ получают бесплатные продукты с низким содержанием фенилаланина по рецепту.

Источники

• Клинические рекомендации «Фенилкетонурия» (Министерство здравоохранения РФ, 2021).
• Наследственные болезни обмена веществ: руководство для врачей / под ред. Е. Ю. Захаровой, П. В. Новикова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
• Scriver C. R. et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. — 8th ed. — McGraw-Hill, 2001.
• Blau N., van Spronsen F. J., Levy H. L. Phenylketonuria // The Lancet. — 2010. — Vol. 376, № 9750. — P. 1417–1427.
• Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» № 323-ФЗ (статья 46 — неонатальный скрининг).