Гемоглобин

Гемоглобин — это сложный железосодержащий белок (хромопротеид), содержащийся в эритроцитах (красных кровяных тельцах) крови позвоночных животных и человека. Основная функция гемоглобина заключается в обратимом связывании кислорода (O₂) в лёгких и его транспорте к тканям организма, а также в переносе углекислого газа (CO₂) от тканей обратно в лёгкие. Гемоглобин также играет ключевую роль в поддержании кислотно-щелочного равновесия крови (буферная система).

Строение и структура

Гемоглобин представляет собой тетрамер, состоящий из четырёх полипептидных цепей (глобиновых субъединиц), каждая из которых связана с одной небелковой частью — гемом. Гем — это комплекс, содержащий ион двухвалентного железа (Fe²⁺), заключённый в порфириновое кольцо (протопорфирин IX). Именно атом железа отвечает за обратимую связь с молекулой кислорода.

Глобиновые цепи

У взрослого человека (гемоглобин A, HbA) преобладает тетрамер, состоящий из двух α-цепей (141 аминокислотный остаток) и двух β-цепей (146 аминокислотных остатков). Каждая цепь свёрнута в глобулу, а четыре субъединицы образуют структуру, напоминающую тетраэдр. Различают несколько типов глобиновых цепей, которые определяют физиологические и патологические варианты гемоглобина:

• α-глобин (кодируется генами HBA1 и HBA2 на 16-й хромосоме).
• β-глобин (кодируется геном HBB на 11-й хромосоме).
• γ-глобин (кодируется генами HBG1 и HBG2 на 11-й хромосоме).
• δ-глобин (кодируется геном HBD на 11-й хромосоме).
• ε-глобин и ζ-глобин (эмбриональные цепи).

Конформационные состояния

Молекула гемоглобина существует в двух основных конформационных состояниях:

• T-состояние (напряжённое, дезоксигенированное) — характеризуется низким сродством к кислороду. В этом состоянии связи между субъединицами напряжены, что затрудняет присоединение O₂.
• R-состояние (релаксированное, оксигенированное) — имеет высокое сродство к кислороду. Присоединение первой молекулы O₂ к одной из субъединиц вызывает конформационные изменения, которые облегчают присоединение последующих молекул (кооперативный эффект, описываемый сигмоидной кривой насыщения).

Физиологические функции

Транспорт кислорода

Основная функция гемоглобина — доставка кислорода от альвеол лёгких к капиллярам тканей. В лёгких, где парциальное давление кислорода (pO₂) высоко, гемоглобин связывает O₂, образуя оксигемоглобин (HbO₂). В тканях, где pO₂ низкое, кислород диссоциирует и диффундирует в клетки. Кривая диссоциации оксигемоглобина имеет S-образную форму, что обеспечивает эффективную отдачу кислорода в диапазоне физиологических pO₂.

Транспорт углекислого газа

Гемоглобин участвует в переносе около 20–25% углекислого газа от тканей к лёгким. CO₂ связывается с аминогруппами глобиновых цепей, образуя карбаминогемоглобин (HbCO₂). Этот процесс обратим: в лёгких, при высоком pO₂, CO₂ высвобождается. Оставшаяся часть CO₂ транспортируется в виде бикарбонат-иона (HCO₃⁻) в плазме крови.

Буферная функция

Гемоглобин является одной из главных буферных систем крови. Он способен связывать ионы водорода (H⁺), образующиеся при метаболизме (например, при диссоциации угольной кислоты), тем самым предотвращая резкие сдвиги pH крови. Эта функция особенно важна в венозной крови, где концентрация H⁺ выше.

Виды гемоглобина у человека

В зависимости от стадии онтогенеза и генетических особенностей, у человека различают несколько типов гемоглобина:

• Эмбриональный гемоглобин (Hb Gower 1, Hb Gower 2, Hb Portland) — синтезируется в желточном мешке на ранних стадиях эмбриогенеза (до 8–10 недель). Состоит из ζ- и ε-цепей.
• Фетальный гемоглобин (HbF) — основной гемоглобин плода и новорождённого. Состоит из двух α- и двух γ-цепей (α₂γ₂). Обладает более высоким сродством к кислороду, чем взрослый гемоглобин, что обеспечивает эффективный захват кислорода из материнской крови в плаценте. К концу первого года жизни уровень HbF снижается до 1–2% от общего гемоглобина.
• Гемоглобин взрослого (HbA) — составляет 95–98% всего гемоглобина у здорового взрослого человека. Состоит из α₂β₂.
• Гемоглобин A₂ (HbA₂) — минорный компонент (2–3%), состоящий из α₂δ₂. Его уровень повышается при некоторых гемоглобинопатиях, например, при β-талассемии.
• Гликозилированный гемоглобин (HbA₁c) — образуется в результате неферментативного присоединения глюкозы к N-концевым валиновым остаткам β-цепей гемоглобина A. Уровень HbA₁c отражает среднюю концентрацию глюкозы в крови за последние 2–3 месяца и используется для диагностики и мониторинга сахарного диабета.

Нормальные показатели и патологии

Нормы содержания гемоглобина

Концентрация гемоглобина в крови является важным клиническим показателем. Нормы различаются в зависимости от возраста и пола:

• Взрослые мужчины: 130–160 г/л (референсные значения могут незначительно варьировать в разных лабораториях).
• Взрослые женщины: 120–140 г/л.
• Дети: нормы зависят от возраста (например, у новорождённых 180–240 г/л, к 1 году снижается до 110–130 г/л).
• Беременные: нижняя граница нормы может быть снижена до 110 г/л из-за физиологической гемодилюции.

Анемия

Анемия — это состояние, характеризующееся снижением концентрации гемоглобина в крови ниже референсных значений. Основные причины:

• Железодефицитная анемия — наиболее распространённый тип, связанный с недостатком железа, необходимого для синтеза гема.
• В12-дефицитная и фолиеводефицитная анемии — нарушение синтеза ДНК в клетках-предшественниках эритроцитов.
• Гемолитические анемии — ускоренное разрушение эритроцитов (например, при серповидноклеточной анемии, наследственном сфероцитозе).
• Апластические анемии — угнетение кроветворения в костном мозге.
• Анемии при хронических заболеваниях — развиваются на фоне инфекций, воспалительных процессов, онкологических заболеваний.

Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии — это наследственные заболевания, вызванные мутациями в генах, кодирующих глобиновые цепи. Они приводят к изменению структуры или скорости синтеза гемоглобина.

• Серповидноклеточная анемия — вызвана точечной мутацией в гене β-глобина (замена глутаминовой кислоты на валин в 6-м положении). Это приводит к образованию аномального гемоглобина S (HbS), который при дезоксигенации полимеризуется, деформируя эритроциты в серповидную форму. Такие эритроциты имеют низкую эластичность, вызывают закупорку сосудов и гемолиз. Заболевание распространено в регионах, эндемичных по малярии (Африка, Средиземноморье, Ближний Восток), так как гетерозиготное носительство HbS обеспечивает относительную устойчивость к малярии.
• Талассемии — группа заболеваний, при которых нарушен синтез одной или нескольких глобиновых цепей. При α-талассемии снижен синтез α-цепей, при β-талассемии — β-цепей. Недостаток цепей приводит к накоплению избыточных цепей другого типа, которые повреждают эритроциты. Клинические проявления варьируют от лёгкой анемии до тяжёлых форм, требующих пожизненных гемотрансфузий.
• Гемоглобин C (HbC) — мутация в β-глобине (замена глутаминовой кислоты на лизин). Вызывает умеренную гемолитическую анемию.
• Гемоглобин E (HbE) — распространён в Юго-Восточной Азии, вызывает лёгкую анемию.

Патологические формы гемоглобина

• Метгемоглобин — форма гемоглобина, в которой железо окислено до трёхвалентного состояния (Fe³⁺). Метгемоглобин не способен связывать кислород. В норме его содержание в крови не превышает 1–2%. Повышение уровня метгемоглобина (метгемоглобинемия) может быть вызвано отравлением окислителями (нитраты, анилин, некоторые лекарства) или наследственным дефицитом фермента метгемоглобинредуктазы.
• Карбоксигемоглобин (HbCO) — образуется при связывании гемоглобина с угарным газом (CO). Сродство гемоглобина к CO примерно в 200–250 раз выше, чем к O₂. Карбоксигемоглобин не способен переносить кислород, что приводит к тканевой гипоксии. Основной источник CO — табачный дым, выхлопные газы, пожары.
• Сульфгемоглобин — образуется при воздействии сероводорода (H₂S) или некоторых лекарств (сульфаниламиды). Необратимо изменённый гемоглобин, не способный к переносу кислорода.

Регуляция синтеза и обмен

Синтез гемоглобина происходит в эритробластах костного мозга. Процесс включает:

1. Синтез гема: в митохондриях из глицина и сукцинил-КоА через ряд ферментативных реакций (с участием δ-аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена, уропорфириногена) образуется протопорфирин IX, в который встраивается ион Fe²⁺ (реакция катализируется феррохелатазой).
2. Синтез глобина: на рибосомах по матрице мРНК, транскрибированной с генов α- и β-глобиновых кластеров.
3. Сборка тетрамера: в цитоплазме происходит объединение гемов и глобиновых цепей в функциональную молекулу.

Регуляция синтеза гемоглобина осуществляется на генетическом уровне (транскрипционные факторы GATA-1, NF-E2) и зависит от доступности железа, уровня эритропоэтина (гормона, стимулирующего эритропоэз), а также от концентрации кислорода в тканях.

Разрушение гемоглобина происходит преимущественно в селезёнке, печени и костном мозге. Гем расщепляется на биливердин и ионы железа, которые затем утилизируются. Биливердин восстанавливается до билирубина, который выводится с желчью. Глобиновые цепи гидролизуются до аминокислот, используемых для синтеза новых белков.

Методы исследования

• Общий анализ крови (гемоглобин) — измерение концентрации гемоглобина фотометрическим методом.
• Электрофорез гемоглобина — разделение различных типов гемоглобина (HbA, HbF, HbA₂, патологических вариантов) в электрическом поле. Используется для диагностики гемоглобинопатий.
• Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) — точный метод количественного определения фракций гемоглобина.
• Определение гликозилированного гемоглобина (HbA₁c) — метод ионообменной хроматографии или иммунотурбидиметрии.
• Тест на растворимость HbS — используется для скрининга серповидноклеточной анемии.
• Генетическое тестирование — выявление мутаций в генах глобиновых цепей.

Источники

1. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. «Биохимия человека». В 2 томах. — М.: Мир, 2004.
2. Генри Дж. Б. «Клинические лабораторные исследования». — М.: Медицина, 2001.
3. Воробьёв А. И. (ред.) «Руководство по гематологии». В 3 томах. — М.: Ньюдиамед, 2007.
4. Weatherall D. J. «The Thalassaemias: Disorders of Globin Synthesis». — Oxford University Press, 2001.
5. Steinberg M. H. «Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management». — Cambridge University Press, 2009.
6. «Гемоглобин» // Большая медицинская энциклопедия. — 3-е изд. — М.: Советская энциклопедия, 1974–1988.