Метгемоглобинемия

Метгемоглобинемия — это патологическое состояние, характеризующееся повышенным содержанием в крови метгемоглобина (MetHb) — формы гемоглобина, в которой железо в геме находится в трёхвалентном состоянии (Fe³⁺). В отличие от нормального гемоглобина (Fe²⁺), метгемоглобин не способен обратимо связывать и транспортировать кислород, что приводит к развитию тканевой гипоксии. В норме содержание метгемоглобина у здоровых людей не превышает 1–2 % от общего гемоглобина.

Этиология и патогенез

Метгемоглобин образуется в эритроцитах в результате окисления двухвалентного иона железа гема в трёхвалентный под действием эндогенных окислителей (например, супероксид-аниона). В физиологических условиях метгемоглобин непрерывно восстанавливается до гемоглобина ферментными системами, главным образом — НАДН-зависимой метгемоглобинредуктазой (цитохром-b5-редуктазой). При нарушении этой системы редукции или при массивном поступлении экзогенных окислителей уровень метгемоглобина возрастает до клинически значимых величин.

Наследственные формы

Наследственные метгемоглобинемии обусловлены генетическими дефектами:

• Дефицит НАДН-цитохром-b5-редуктазы (аутосомно-рецессивный тип наследования) — наиболее частая причина наследственной метгемоглобинемии. Выделяют тип I (дефицит фермента только в эритроцитах, изолированная метгемоглобинемия) и тип II (дефицит во всех тканях, сопровождающийся неврологическими нарушениями).
• Гемоглобинопатии М-типа (аутосомно-доминантный тип) — мутации в глобиновых цепях, стабилизирующие железо в трёхвалентном состоянии.
• Дефицит цитохрома b5 (крайне редкая форма).

Приобретённые (токсические) формы

Приобретённая метгемоглобинемия развивается при воздействии веществ-окислителей, превышающих восстановительный потенциал эритроцитов. К таким агентам относятся:

• Лекарственные препараты: анестетики (бензокаин, лидокаин в высоких дозах), нитраты и органические нитриты (амилнитрит, нитроглицерин), дапсон, сульфаниламиды, примахин, фенацетин.
• Химические вещества: нитриты (в том числе нитрит натрия, образующийся из нитратов при хранении пищи), нитробензол, анилиновые красители, хлораты, гидразин, динитрофенол.
• Промышленные токсиканты: некоторые пестициды, компоненты топлива (толуидин, нитроглицерин в производстве).
• Эндогенные факторы: у детей раннего возраста, особенно на фоне диареи и ацидоза, возможно развитие метгемоглобинемии при употреблении воды, загрязнённой нитратами (так называемая «нитратная метгемоглобинемия»), что связано с недоразвитием системы НАДН-метгемоглобинредуктазы.

Классификация

По степени тяжести различают:

• Лёгкую (MetHb 3–15 %) — обычно протекает бессимптомно или с незначительным цианозом (посинением кожи и слизистых).
• Среднюю (MetHb 15–30 %) — выраженный цианоз, слабость, головная боль, тахикардия.
• Тяжёлую (MetHb 30–50 %) — одышка, головокружение, спутанность сознания, выраженная гипоксия.
• Критическую (MetHb > 50 %) — аритмии, судороги, кома, остановка дыхания и кровообращения; при уровне > 70 % летальность достигает 90–100 %.

Клиническая картина

Основным клиническим признаком метгемоглобинемии является цианоз (серо-голубая окраска кожи и слизистых оболочек), который не купируется оксигенотерапией и не сопровождается снижением артериального давления (в отличие от кардиогенного или респираторного цианоза). Цианоз становится заметным при уровне MetHb > 10–15 %. Для наследственной формы характерен стойкий цианоз с детского возраста при хорошей переносимости физических нагрузок (умеренная компенсация за счёт полицитемии).

При токсических формах клиническая картина развивается остро — от нескольких минут до нескольких часов после контакта с веществом. При концентрации MetHb 30–50 % наблюдаются головная боль, тошнота, одышка при нагрузке, тахикардия, нарушение координации. При дальнейшем росте уровня метгемоглобина присоединяются угнетение сознания, судороги, метаболический ацидоз. При осмотре обращает на себя внимание так называемый «шоколадный» цвет крови (тёмно-коричневый), а не ярко-алый, как при нормальной оксигенации.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании:

1. Анамнеза (контакт с окислителями, наследственный характер цианоза, приём лекарств).
2. Физикального осмотра (цианоз, не реагирующий на кислород).
3. Лабораторных методов:

• Пульсоксиметрия — искажённые данные: сатурация кислорода по пульсоксиметру (SpO₂) может оставаться сниженной или неадекватно низкой, часто около 85–90%, не повышаясь при вдыхании чистого кислорода; двухволновые пульсоксиметры дают систематическую ошибку.
• Измерение уровня метгемоглобина методом ко-оксиметрии (с помощью аппарата CO-oximeter) — «золотой стандарт» диагностики. Норма — < 1,5–2 %.
• Анализ газов артериальной крови — парциальное давление кислорода (PaO₂) может быть нормальным, несмотря на низкую SaO₂.
• Оценка ферментной активности (активность НАДН-цитохром-b5-редуктазы) для подтверждения наследственной формы.

1. Дифференциальной диагностики с другими причинами цианоза (врождённые пороки сердца, лёгочная патология, синдром Эйзенменгера).

Лечение

При лёгкой степени (MetHb < 15–20 %)

Обычно достаточно элиминации причинного фактора (прекращение контакта с окислителем) и наблюдения. Уровень метгемоглобина снижается спонтанно за счёт работы ферментных систем в течение 24–48 часов.

При средней и тяжёлой степени (MetHb > 20–30 %)

Показано введение антидота — метиленового синего (метилтионина хлорид). Препарат вводится внутривенно в дозе 1–2 мг/кг. Механизм действия: метиленовый синий восстанавливается НАДФН-зависимым ферментом (НАДФН-метгемоглобинредуктазой) до лейко-метиленового синего, который затем восстанавливает метгемоглобин до гемоглобина. Эффект наступает в течение 30–60 минут (снижение MetHb до безопасного уровня). При отсутствии эффекта через 1 час (что бывает при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) или при очень высоких дозах метиленового синего) проводят повторное введение в половинной дозе.

Особая группа

• Дефицит Г6ФД — метиленовый синий противопоказан (риск гемолиза). В таких случаях применяют аскорбиновую кислоту (в высоких дозах, но эффект развивается медленно) или проводят обменное переливание крови.
• Наследственная метгемоглобинемия (дефицит редуктазы) — поддерживающая терапия включает аскорбиновую кислоту (per os, 200–500 мг/сут) и/или рибофлавин; эти препараты стимулируют альтернативные пути восстановления метгемоглобина.

Тяжёлая интоксикация и критический уровень

При MetHb > 50–70 % или при отсутствии эффекта от антидотов показано экстренное обменное переливание крови или гемодиализ (в случае отравления диализируемыми ядами). Важна оксигенотерапия (100% кислород) для максимизации растворённого кислорода.

Прогноз

При своевременной диагностике и адекватном лечении прогноз благоприятный (летальность при острой токсической форме < 5% при MetHb < 50%). Наследственные формы, особенно тип II (с неврологическими нарушениями), имеют серьёзный прогноз по неврологическому дефициту, хотя продолжительность жизни может оставаться нормальной при контроле уровня MetHb. Хроническая метгемоглобинемия (уровень < 20–30%) обычно не угрожает жизни, но может сопровождаться снижением толерантности к физическим нагрузкам.

Профилактика

Основные меры профилактики:

• Контроль содержания нитратов в питьевой воде (для детей — строгий надзор за концентрацией < 10 мг/л по нитратам).
• Ограничение применения местных анестетиков с риском метгемоглобинемии (бензокаин) у детей и пациентов с сопутствующими заболеваниями.
• Соблюдение техники безопасности на производствах, связанных с нитро- и анилинсодержащими соединениями.
• Скрининг на наследственные формы в семьях с отягощённым анамнезом.

История

Первое описание метгемоглобинемии приписывают французскому врачу Ф. Тардьё (1864), наблюдавшему отравление нитритами. В 1891 году французский физиолог Ш. Р. Рише показал способность метиленового синего восстанавливать гемоглобин. С 1930-х годов метиленовый синий стал использоваться как стандартный антидот. Крупные вспышки нитратной метгемоглобинемии среди детей в сельских районах (например, в США в 1940-х годах) привели к разработке нормативов содержания нитратов в питьевой воде. В СССР активно исследовалась проблема «нитратных отравлений» у детей (работы Е. А. Лужникова и др.). В современной токсикологии метгемоглобинемия остаётся одной из классических форм острой гемической гипоксии.

Интересные факты

• Кровь с высоким содержанием метгемоглобина приобретает характерный шоколадно-коричневый цвет.
• Уровень метгемоглобина в крови может повыситься даже при употреблении больших количеств моркови или шпината (из-за содержания нитратов, восстанавливающихся в нитриты в кишечнике), но обычно не достигает клинически значимых величин.
• Пероральный антидот метиленовый синий ранее использовался в качестве уросептика, но в настоящее время его применяют только в экстренной токсикологии.
• У больных с наследственной метгемоглобинемией типа I цианоз часто ошибочно принимают за порок сердца; такие пациенты годами наблюдаются у кардиологов без эффекта.

Источники

• Лужников Е. А., Костомарова Л. Г. «Клиническая токсикология». — М.: Медицина, 1999.
• Куценко С. А. «Основы токсикологии». — СПб.: Фолиант, 2004.
• Долгов В. В., Меньшиков В. В. и др. «Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство». — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
• Темплтон Д. М. и др. «Отработка нитратами и метгемоглобинемия у детей» (Templeton D. M. et al., Nitrate and methemoglobinemia in children, 2015).
• Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th Edition (2018), Chapter 354: Methemoglobinemia.
• Orkin S. H. et al. «Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood», 8th Edition (2015).