Инсулин

Инсулин — это пептидный гормон, вырабатываемый бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Он играет ключевую роль в регуляции углеводного обмена, обеспечивая снижение уровня глюкозы в крови путём стимуляции её поглощения клетками тканей, а также участвует в метаболизме жиров и белков. Нарушение синтеза или действия инсулина приводит к развитию сахарного диабета — одного из наиболее распространённых эндокринных заболеваний.

История открытия

До конца XIX века связь между поджелудочной железой и сахарным диабетом оставалась неясной. В 1869 году немецкий врач Пауль Лангерганс описал скопления клеток в поджелудочной железе, которые позже были названы его именем. Однако их функция оставалась неизвестной.

В 1889 году немецкие физиологи Оскар Минковский и Йозеф фон Меринг показали, что удаление поджелудочной железы у собак приводит к развитию симптомов, сходных с сахарным диабетом у человека. Это дало толчок к поиску вещества, вырабатываемого этим органом и ответственного за регуляцию уровня сахара.

Решающий прорыв произошёл в 1921 году в Университете Торонто. Канадский врач Фредерик Бантинг и его ассистент Чарльз Бест выделили из поджелудочной железы собак вещество, которое при введении снижало уровень глюкозы у животных с диабетом. В январе 1922 года инсулин (название предложено шотландским физиологом Джоном Маклеодом) был впервые успешно применён для лечения человека — 14-летнего Леонарда Томпсона. За это открытие Бантинг и Маклеод были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1923 году.

Первоначально инсулин получали из поджелудочных желёз крупного рогатого скота и свиней. В 1936 году был разработан метод получения пролонгированных форм (протамин-цинк-инсулин), что позволило уменьшить частоту инъекций. В 1950-х годах была установлена точная аминокислотная последовательность инсулина, а в 1978 году с помощью методов генной инженерии был создан первый рекомбинантный человеческий инсулин (компания Genentech). С 1980-х годов генно-инженерный инсулин полностью вытеснил животный.

Химическая структура и физиология

Молекулярное строение

Инсулин человека представляет собой полипептид, состоящий из 51 аминокислоты. Его молекула состоит из двух цепей: A-цепи (21 аминокислота) и B-цепи (30 аминокислот), соединённых двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфидный мостик находится внутри A-цепи. Молекулярная масса инсулина составляет около 5808 Да.

В поджелудочной железе инсулин синтезируется в виде предшественника — препроинсулина, который затем превращается в проинсулин. Проинсулин, состоящий из 84 аминокислот, включает A- и B-цепи, соединённые C-пептидом (связующий пептид). При активации проинсулина C-пептид отщепляется, и образуется зрелый активный инсулин. C-пептид не обладает гормональной активностью, но его уровень в крови используется для оценки функции бета-клеток.

Секреция и регуляция

Основным стимулом для секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови (гипергликемия). Глюкоза поступает в бета-клетки через GLUT2-транспортёры, метаболизируется, что приводит к увеличению соотношения АТФ/АДФ. Это вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов, деполяризацию мембраны и открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов. Вход кальция в клетку запускает экзоцитоз инсулиновых гранул.

Помимо глюкозы, секрецию инсулина стимулируют некоторые аминокислоты (например, аргинин, лейцин), жирные кислоты, а также гормоны желудочно-кишечного тракта (инкретины: GLP-1, GIP). Симпатическая нервная система (через альфа-адренорецепторы) подавляет секрецию, а парасимпатическая (через мускариновые рецепторы) — усиливает.

Механизм действия

Инсулин оказывает своё действие, связываясь со специфическим рецептором на поверхности клеток-мишеней. Инсулиновый рецептор представляет собой тирозинкиназу, состоящую из двух альфа- и двух бета-субъединиц. Связывание инсулина вызывает аутофосфорилирование рецептора и активацию внутриклеточных сигнальных каскадов, в первую очередь пути PI3K/Akt и MAPK.

Основные эффекты инсулина:

• Углеводный обмен: стимулирует поглощение глюкозы клетками (особенно мышечной и жировой ткани) за счёт транслокации GLUT4-транспортёров на мембрану; активирует гликолиз и синтез гликогена (гликогенез) в печени и мышцах; подавляет глюконеогенез (образование глюкозы из неуглеводных предшественников) и гликогенолиз (распад гликогена) в печени.
• Жировой обмен: стимулирует липогенез (синтез жирных кислот и триглицеридов) в печени и жировой ткани; подавляет липолиз (расщепление жиров) и кетогенез.
• Белковый обмен: стимулирует поглощение аминокислот клетками и синтез белка; подавляет протеолиз (распад белка).
• Рост и пролиферация: оказывает митогенное действие, стимулируя деление и рост клеток.

Виды инсулина и классификация

Для терапевтических целей используются различные препараты инсулина, которые классифицируются по происхождению, продолжительности действия и скорости наступления эффекта.

По происхождению

• Животные инсулины: получали из поджелудочных желёз свиней (свиной инсулин) и крупного рогатого скота (бычий инсулин). Отличались от человеческого инсулина по одной (свиной) или трём (бычий) аминокислотам, что могло вызывать аллергические реакции. В настоящее время практически не используются.
• Генно-инженерные (рекомбинантные) человеческие инсулины: производятся с помощью штаммов кишечной палочки (E. coli) или дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), в генетический аппарат которых встроен ген человеческого инсулина. Полностью идентичны эндогенному инсулину человека.
• Аналоги инсулина: модифицированные молекулы инсулина, в которых изменена аминокислотная последовательность для изменения фармакокинетических свойств (скорости всасывания, продолжительности действия).

По продолжительности действия

По режиму введения

• Болюсный (прандиальный) инсулин: вводится перед едой для контроля постпрандиальной гипергликемии. Обычно это препараты ультракороткого или короткого действия.
• Базальный (фоновый) инсулин: обеспечивает постоянный уровень инсулина в крови между приёмами пищи и в ночное время. Используются препараты средней, длительной или сверхдлительной продолжительности действия.
• Смешанные (комбинированные) инсулины: содержат фиксированную смесь инсулина короткого/ультракороткого и средней продолжительности действия (например, 30/70).

Медицинское применение

Основное показание к применению инсулина — сахарный диабет. Различают два основных типа заболевания:

• Сахарный диабет 1 типа (СД1): аутоиммунное заболевание, при котором происходит разрушение бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к абсолютной недостаточности инсулина. Пациенты с СД1 нуждаются в пожизненной заместительной терапии инсулином.
• Сахарный диабет 2 типа (СД2): заболевание, характеризующееся инсулинорезистентностью (снижением чувствительности тканей к инсулину) и относительной недостаточностью его секреции. На ранних стадиях СД2 может контролироваться диетой, физической активностью и пероральными сахароснижающими препаратами. Однако по мере прогрессирования заболевания может потребоваться назначение инсулина.

Инсулин также может применяться при других состояниях:

• Диабетический кетоацидоз и гиперосмолярное гипергликемическое состояние (неотложные состояния при диабете).
• Гестационный сахарный диабет (диабет беременных) при неэффективности диетотерапии.
• Некоторые формы вторичного диабета (например, при панкреатите, муковисцидозе).
• Внутривенное введение инсулина с глюкозой и калием (поляризующая смесь) используется в кардиологии для лечения некоторых нарушений ритма и при инфаркте миокарда.

Способы введения

Наиболее распространённый способ — подкожные инъекции с помощью инсулиновых шприцев, шприц-ручек или инсулиновых помп. Внутривенное введение используется только в условиях стационара при неотложных состояниях. Ингаляционные формы инсулина (например, Афрезза) существуют, но применяются ограниченно из-за меньшей точности дозирования и потенциального влияния на лёгкие.

Побочные эффекты и риски

Основным и наиболее опасным побочным эффектом инсулинотерапии является гипогликемия — снижение уровня глюкозы в крови ниже нормы. Лёгкая гипогликемия проявляется чувством голода, слабостью, потливостью, сердцебиением, дрожью. Тяжёлая гипогликемия может привести к потере сознания, судорогам, коме и необратимому повреждению головного мозга.

Другие возможные побочные эффекты:

• Аллергические реакции (местные или системные) — чаще на примеси, реже на сам инсулин.
• Липодистрофия (атрофия или гипертрофия подкожной жировой клетчатки) в местах инъекций при несоблюдении техники.
• Отёки (задержка натрия и воды) на начальных этапах терапии.
• Увеличение массы тела.
• Резистентность к инсулину (снижение эффективности препарата).

Интересные факты

• Инсулин был первым белком, для которого была полностью определена аминокислотная последовательность (Фредерик Сенгер, 1955 год, Нобелевская премия 1958 года).
• Инсулин стал первым лекарственным препаратом, полученным с помощью методов генной инженерии (1982 год).
• В 1923 году патенты на инсулин были проданы Университетом Торонто за 1 доллар, чтобы обеспечить доступность препарата для всех нуждающихся.
• Ежегодно 14 ноября отмечается Всемирный день борьбы с диабетом — в день рождения Фредерика Бантинга.

Источники

• Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 14th Edition.
• Harrison's Principles of Internal Medicine, 21st Edition.
• Федеральные клинические рекомендации «Сахарный диабет 1 типа у взрослых», «Сахарный диабет 2 типа у взрослых» (Минздрав РФ).
• American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2024.
• История открытия инсулина: Bliss M. The Discovery of Insulin. University of Chicago Press, 1982.