Меланома

Меланома — это злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов — клеток, вырабатывающих пигмент меланин. Меланома считается одной из наиболее агрессивных форм рака кожи, характеризующейся быстрым ростом, ранним метастазированием и высокой смертностью при поздней диагностике. В отличие от более распространённых базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, меланома развивается из пигментных клеток и может возникать как на коже, так и на слизистых оболочках, в сосудистой оболочке глаза (увеальная меланома) и в мягких мозговых оболочках.

Эпидемиология

Меланома составляет около 1–3% всех злокачественных новообразований, однако на её долю приходится до 80% смертей от рака кожи. Заболеваемость неуклонно растёт во всём мире; по данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно регистрируется более 300 тысяч новых случаев. В России, по данным 2021 года, заболеваемость меланомой кожи составляет около 10 000 новых случаев в год, с тенденцией к увеличению.

Средний возраст пациентов — 50–60 лет, однако меланома встречается и у молодых людей, включая лиц до 30 лет. У женщин меланома чаще локализуется на ногах, у мужчин — на спине и груди. Риск заболевания выше у людей со светлой кожей (фототипы I–II по Фицпатрику), светлыми или рыжими волосами, голубыми глазами, множественными родинками (более 50–100), а также у тех, кто перенёс солнечные ожоги (особенно в детстве).

Этиология и факторы риска

Развитие меланомы связано с комплексным воздействием внешних и наследственных факторов.

Ультрафиолетовое излучение

Основной внешний фактор риска — ультрафиолетовое (УФ) излучение, как естественное (солнечное), так и искусственное (солярии). Риск повышает не столько хроническое воздействие, сколько интенсивные, периодические экспозиции, приводящие к солнечным ожогам, особенно в детском и подростковом возрасте. УФ-излучение вызывает повреждение ДНК меланоцитов, инактивацию генов-супрессоров опухолей (например, TP53) и активацию онкогенов.

Генетическая предрасположенность

Около 5–10% случаев меланомы являются семейными. Наиболее изучены мутации в генах CDKN2A (кодирует белки p16 и p14ARF, регулирующие клеточный цикл) и CDK4. Выявление мутаций в этих генах позволяет отнести пациента к группе высокого риска. Также описаны мутации в гене MC1R, ассоциированные с рыжим цветом волос и повышенной чувствительностью к УФ.

Фенотипические особенности

• Светлая кожа (фототипы I–II).
• Наличие 50–100 и более доброкачественных невусов (родинок).
• Наличие атипичных (диспластических) невусов.
• Веснушки.
• Светлый цвет глаз (голубой, серый, зелёный).

Другие факторы

• Иммуносупрессия (после трансплантации органов, при ВИЧ-инфекции).
• Возраст (пик заболеваемости — после 50 лет).
• Пол (у женщин до 50 лет заболеваемость выше, после 50 лет — у мужчин).

Патогенез

Меланома возникает в результате последовательного накопления генетических мутаций, превращающих нормальный меланоцит в злокачественную клетку. Ключевую роль играют мутации в сигнальных путях, контролирующих пролиферацию и апоптоз.

Наиболее часто (в 40–60% случаев) обнаруживаются активирующие мутации в гене BRAF (чаще всего V600E, реже V600K). Мутация приводит к конститутивной активации MAPK-сигнального пути, стимулируя неконтролируемое деление клеток. Другие значимые мутации: NRAS (15–20%), KIT, NF1, GNAQ/GNA11 (при увеальной меланоме). Недавно был описан новый класс мутаций в промоторе гена TERT, приводящих к активации теломеразы.

Для распространения и метастазирования меланомы необходимы дополнительные изменения, включая активацию сигнальных путей PI3K/AKT, потерю экспрессии генов-супрессоров, усиление миграции и инвазии. Основной путь метастазирования — лимфогенный (в регионарные лимфатические узлы), затем гематогенный (в печень, лёгкие, головной мозг).

Классификация

Клинико-морфологическая классификация

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2018), выделяют четыре основных гистологических типа меланомы, различающихся по характеру роста и прогнозу:

1. Поверхностно-распространяющаяся меланома (40–60%) — наиболее частый тип. Растёт радиально (горизонтально) на ранних стадиях, затем переходит в вертикальный рост. Встречается чаще у людей среднего возраста, локализуется на спине и ногах.
2. Узловая меланома (15–30%) — агрессивная форма, с самого начала инвазивная, без длительной радиальной фазы. Представляет собой узел тёмного цвета, часто изъязвляется и кровоточит.
3. Лентиго-меланома (5–10%) — развивается на открытых участках кожи (лицо, шея) у пожилых людей. Длительно растёт радиально как lentigo maligna (злокачественное лентиго). Прогноз лучше из-за длительной горизонтальной фазы.
4. Акрально-лентигинозная меланома (2–8%) — редкая форма, локализуется на ладонях, подошвах, ногтевых ложах и слизистых. Чаще встречается у людей с тёмной кожей (фототипы V–VI). Прогноз неблагоприятный из-за поздней диагностики.

Классификация по стадиям (TNM, AJCC, 9-е издание)

Используется комбинированная оценка глубины инвазии по Бреслоу, наличия изъязвления, поражения регионарных лимфатических узлов и отдалённых метастазов.

• T (tumor, толщина по Бреслоу):
• T1: ≤ 1 мм;
• T2: 1,01–2,0 мм;
• T3: 2,01–4,0 мм;
• T4: > 4 мм.
• N (nodes, лимфатические узлы) — определяется наличием микрометастазов (при биопсии сторожевого узла) или клинически определяемых метастазов.
• M (metastases, отдалённые метастазы):
• M0 — нет;
• M1 — есть.

На основании комбинации T, N и M выделяются стадии от 0 (in situ) до IV (местастатическая).

Клиническая картина

Меланома может развиваться как на неизменённой коже (de novo), так и из предсуществующего невуса (родинки, диспластического невуса). Для раннего распознавания используется правило «ABCDE»:

• A (asymmetry) — асимметрия: половина образования не похожа на другую.
• B (border irregularity) — неровные, размытые края.
• C (color variation) — неоднородная окраска: оттенки коричневого, чёрного, синеватого, красного, белого.
• D (diameter) — диаметр более 6 мм (но может быть и меньше).
• E (evolution) — изменение формы, цвета, размера, появление изъязвления, кровоточивости, зуда, корочки.

Дополнительные признаки — «гадкий утёнок» (sign of ugly duckling) — образование, заметно отличающееся от остальных родинок пациента.

Симптомы прогрессирования: появление спутников (сателлитных очагов вокруг первичной опухоли), увеличение регионарных лимфатических узлов, боли в костях (при метастазах в кости), кашель и одышка (при поражении лёгких), неврологическая симптоматика (при метастазах в головной мозг).

Диагностика

Первичная диагностика

• Дерматоскопия — основной метод визуальной оценки пигментных образований с использованием дерматоскопа (увеличение 10–20×). Позволяет выявить специфические структуры (пигментная сеть, глобулы, полосы, бело-голубая вуаль, структуры регрессии), характерные для меланомы.
• Полное клиническое обследование — осмотр всего кожного покрова, пальпация регионарных лимфатических узлов.

Подтверждающая диагностика

• Эксцизионная биопсия — полное удаление подозрительного образования с отступом 1–3 мм от края. Иссечение проводится с гистологическим исследованием на всю толщину. Пункционная или инцизионная биопсия не рекомендуется из-за риска диссеминации и невозможности оценки толщины.
• Гистологическое исследование — определяет тип меланомы, толщину по Бреслоу, уровень инвазии по Кларку (I–V), наличие изъязвления, митотический индекс, инвазию в лимфатические и кровеносные сосуды.
• Иммуногистохимия — окрашивание на меланоцитарные маркеры (S100, HMB-45, Melan-A/MART-1, SOX10) для верификации диагноза.

Стадирование

• Биопсия сторожевого лимфатического узла — проводится при меланоме толщиной >0,8 мм или при наличии изъязвления. Метод позволяет выявить микрометастазы и уточнить стадию.
• Инструментальные методы — УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ — применяются при подозрении на метастазы.
• Молекулярно-генетическое тестирование — определение мутаций BRAF, NRAS, c-KIT для выбора таргетной терапии.

Лечение

Подход к лечению зависит от стадии заболевания.

Лечение локализованной меланомы (стадии I–II)

• Хирургическое удаление — широкое иссечение после биопсии. Отступы от края опухоли: при толщине ≤1 мм — 1 см, при >1 мм — 1–2 см. При меланоме in situ отступ — 0,5 см.
• Биопсия сторожевого узла — при толщине >0,8 мм или изъязвлении. При обнаружении микрометастазов проводится лимфаденэктомия (удаление регионарных лимфоузлов).
• Адъювантная терапия — при стадиях IIB–III (высокий риск рецидива) используется интерферон-альфа, а также таргетные препараты (дабрафениб + траметиниб) и иммунотерапия (ниволумаб, пембролизумаб) после операции.

Лечение регионарно-распространённой меланомы (стадия III)

• Хирургическое удаление всех выявленных метастазов (лимфаденэктомия, удаление сателлитных и транзиторных метастазов).
• После операции — адъювантная терапия (ингибиторы BRAF+MEK, анти-PD1) в течение 1 года.
• При нерезектабельных метастазах — системная терапия.

Лечение метастатической меланомы (стадия IV)

Основные методы:

• Иммунотерапия — ингибиторы контрольных точек:
• Анти-CTLA-4 (ипилимумаб) — активирует Т-лимфоциты, блокируя CTLA-4.
• Анти-PD1 (ниволумаб, пембролизумаб) — блокирует PD1 на Т-клетках, устраняя иммуносупрессию.
• Комбинация ипилимумаб + ниволумаб — обладает высокой эффективностью, но большей токсичностью.
• Таргетная терапия — при наличии мутации BRAF V600:
• Комбинация ингибитора BRAF (дабрафениб, вемурафениб) и ингибитора MEK (траметиниб, кобиметиниб). Вызывает быстрый регресс опухоли, но возможна резистентность.
• Хирургия и лучевая терапия — при ограниченных метастазах (олигометастазах) для контроля отдельных очагов (например, в головном мозге).

Другие подходы

• Локальная химиотерапия (Мельфалановый чрезкожный регионарный перфузий) при транзиторных метастазах конечностей.
• Участие в клинических исследованиях новых препаратов и вакцин.

Прогноз

Прогноз зависит прежде всего от толщины опухоли по Бреслоу, наличия изъязвления, поражения лимфатических узлов и стадии.

• 5-летняя выживаемость:
• Стадия IA (толщина <0,8 мм, без изъязвления) — около 99%.
• Стадия IB–IIA — 85–95%.
• Стадия IIC — около 55%.
• Стадия III (поражение лимфоузлов) — 30–75% в зависимости от числа поражённых узлов.
• Стадия IV (отдалённые метастазы) — около 15–25%.

При ранней диагностике (толщина менее 1 мм) и своевременном хирургическом лечении прогноз очень благоприятный. Напротив, при запущенной стадии 5-летняя выживаемость остаётся низкой, несмотря на современные методы лечения.

Профилактика

Профилактические меры направлены на снижение воздействия УФ-излучения и раннее выявление:

• Использование солнцезащитных средств с SPF 30–50.
• Избегание интенсивного пребывания на солнце в период с 10 до 16 часов.
• Защита одеждой и головными уборами.
• Отказ от посещения соляриев.
• Регулярный самоосмотр кожи (включая волосистую часть головы, ушные раковины, ногти, подошвы).
• Ежегодный осмотр дерматологом, особенно для лиц с факторами риска (множественные родинки, светлая кожа, отягощённая наследственность).

При обнаружении любых подозрительных изменений (новый очаг, изменение старой родинки) необходимо немедленно обратиться к врачу для дерматоскопии и биопсии.

Источники

1. Рекомендации по ведению пациентов с меланомой кожи. Версия 2023. Министерство здравоохранения РФ, Ассоциация онкологов России.
2. Swetter S.M. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cutaneous Melanoma. Version 1.2024.
3. Gershenwald J.E. et al. Melanoma Staging: Progress and Future Directions. J Clin Oncol. 2020;38(36):4166-4180.
4. Curtin J.A., Fridlyand J., Kageshita T. et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005;353(20):2135-2147.
5. L. A. G. Ries, M. P. Eisner, C. L. Kosary et al. (eds.) SEER Cancer Statistics Review, 1975–2001. National Cancer Institute, Bethesda, MD, 2004.
6. Wolchok J.D., Kluger H., Callahan M.K. et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2017;377(13):1224-1235.
7. Eggermont A.M.M., Robert C., Suciu S. et al. Adjuvant vemurafenib in resected BRAF V600-mutant melanoma. Lancet Oncol. 2018;19(9):e446-e457.