SCID

SCID (от англ. Severe Combined Immunodeficiency — тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность) — это группа наследственных заболеваний, характеризующихся глубокими дефектами в развитии и функционировании Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, что приводит к практически полному отсутствию адаптивного иммунитета. Без своевременного лечения, чаще всего в виде трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), SCID приводит к летальному исходу в первые годы жизни ребёнка из-за тяжёлых, рецидивирующих инфекций. Заболевание относится к категории первичных иммунодефицитов (ПИД) и является наиболее тяжёлой формой среди них.

История изучения

Первые клинические описания состояний, напоминающих SCID, относятся к середине XX века. В 1950 году швейцарский педиатр Эрнст Глатцер описал случай смерти младенца от генерализованной инфекции, связанной с агаммаглобулинемией и лимфопенией. В 1968 году Роберт Гуд и его коллеги впервые успешно провели трансплантацию костного мозга от здорового сиблинга ребёнку с SCID, что положило начало эре клеточной терапии иммунодефицитов. Молекулярно-генетическая природа заболевания начала раскрываться в 1980–1990-х годах, когда были идентифицированы мутации в гене IL2RG (X-сцепленная форма SCID), а затем и в других генах, кодирующих компоненты рецепторов цитокинов, ферменты метаболизма пуринов и субъединицы рекомбиназы V(D)J.

Этиология и генетика

SCID вызывается мутациями в генах, критически важных для ранних этапов дифференцировки лимфоцитов. На сегодняшний день описано более 20 генетических форм SCID, которые классифицируются по типу наследования и молекулярному дефекту.

Основные генетические формы

Патогенез

Мутации в указанных генах блокируют созревание лимфоидных предшественников на разных этапах. При X-сцепленном SCID отсутствие функциональной γ-цепи рецептора цитокинов делает невозможным передачу сигналов, необходимых для пролиферации и выживания Т-клеток, а также для нормального развития В-клеток и NK-клеток. При ADA-SCID накопление дезоксиаденозина и его производных ингибирует рибонуклеотидредуктазу, что особенно токсично для активно делящихся лимфоцитов. В результате в тимусе и костном мозге не образуются зрелые Т- и В-лимфоциты, а периферическая кровь характеризуется выраженной лимфопенией.

Клиническая картина

Заболевание манифестирует в первые 3–6 месяцев жизни, обычно после исчезновения материнских антител, полученных трансплацентарно. Основные проявления включают:

• Тяжёлые рецидивирующие инфекции: пневмонии (часто вызванные Pneumocystis jirovecii), сепсис, менингиты, отиты, кандидоз слизистых оболочек и кожи, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (ЦМВ) и вирусом Эпштейна — Барр.
• Хроническая диарея и синдром мальабсорбции, приводящие к задержке физического развития (гипотрофии).
• Персистирующая молочница (кандидоз) полости рта и области подгузников, устойчивая к стандартной терапии.
• Отсутствие лимфатических узлов и миндалин (при физикальном осмотре не пальпируются и не визуализируются).
• Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при переливании необлучённых компонентов крови или при проникновении материнских лимфоцитов через плаценту (материнский микрохимеризм).

Без лечения дети с SCID редко доживают до 1–2 лет, погибая от генерализованной инфекции или злокачественных новообразований (например, лимфомы, ассоциированной с вирусом Эпштейна — Барр).

Диагностика

Диагноз SCID устанавливается на основании клинических, лабораторных и молекулярно-генетических данных.

Лабораторные критерии

• Лимфопения: абсолютное число лимфоцитов в периферической крови менее 3000 клеток/мкл (норма для новорождённых — 4000–13500).
• Отсутствие или крайне низкое количество Т-клеток (CD3+ < 300 клеток/мкл).
• Снижение пролиферативного ответа Т-клеток на митогены (фитогемагглютинин, конканавалин А).
• Низкий уровень иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) при отсутствии материнских антител.
• Отсутствие тимуса (при рентгенографии грудной клетки — тень тимуса не визуализируется).

Скрининг новорождённых

С начала 2000-х годов в ряде стран (США, страны Европы, Россия с 2023 года) внедрён неонатальный скрининг на SCID с использованием TREC-теста (определение количества кольцевых ДНК-фрагментов, образующихся при созревании Т-клеток). Низкий уровень TREC (менее 25 копий на 100 000 клеток) является показанием для углублённого иммунологического и генетического обследования.

Дифференциальная диагностика

SCID необходимо отличать от других первичных иммунодефицитов (например, синдрома Ди Джорджи, атаксии-телеангиэктазии, гипер-IgM-синдрома), а также от вторичных иммунодефицитов, вызванных ВИЧ-инфекцией, приёмом иммуносупрессантов или тяжёлой гипотрофией.

Лечение

Единственным радикальным методом лечения SCID является восстановление иммунной системы. Консервативная терапия (антибиотики, противогрибковые, противовирусные препараты, внутривенное введение иммуноглобулинов) носит поддерживающий характер и не устраняет первопричину.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

ТГСК от здорового донора (лучше всего — HLA-идентичного сиблинга) является методом выбора. При отсутствии родственного донора используется гаплоидентичная трансплантация (от родителя) или трансплантация от неродственного донора. Успех процедуры наиболее высок при проведении в первые 3,5 месяца жизни (выживаемость достигает 90–95%). Без предварительной химиотерапии (миелоаблации) ТГСК часто приводит к частичному восстановлению иммунитета (особенно Т-клеточного звена) при сохранении дефицита В-клеток.

Генная терапия

Для некоторых форм SCID (X-сцепленный SCID, ADA-SCID) разработаны методы генной терапии. Они включают забор собственных гемопоэтических стволовых клеток пациента, введение в них функциональной копии гена с помощью вирусного вектора (например, лентивирусного) и последующую реинфузию клеток. Генная терапия при ADA-SCID (препарат Strimvelis) одобрена в Европейском союзе с 2016 года. При X-сцепленном SCID генная терапия также показала высокую эффективность, однако ранние протоколы (с использованием гамма-ретровирусных векторов) приводили к развитию лейкозов из-за инсерционного мутагенеза; современные векторы лишены этого недостатка.

Ферментная заместительная терапия (при ADA-SCID)

При ADA-SCID возможно применение полиэтиленгликоль-модифицированной аденозиндезаминазы (PEG-ADA). Препарат вводится внутримышечно один-два раза в неделю и позволяет снизить уровень токсичных метаболитов, улучшить состояние пациента и подготовить его к ТГСК или генной терапии. Однако длительное применение PEG-ADA не восстанавливает иммунитет полностью и сопряжено с риском развития антител к ферменту.

Прогноз

Без лечения SCID является фатальным заболеванием. При своевременной ТГСК (в первые 3–6 месяцев жизни) долгосрочная выживаемость составляет 80–95%. Пациенты, перенёсшие ТГСК, нуждаются в пожизненном наблюдении иммунолога, вакцинации (живые вакцины противопоказаны), а также в лечении возможных поздних осложнений — хронической РТПХ, эндокринных нарушений, вторичных злокачественных новообразований. При генной терапии ADA-SCID выживаемость также превышает 90%, но требуется длительное наблюдение для оценки риска мутагенеза.

Скрининг и профилактика

Внедрение неонатального скрининга на SCID позволяет диагностировать заболевание до появления клинических симптомов, что радикально улучшает прогноз. В России с 2023 года TREC-тест включён в расширенный неонатальный скрининг. Для семей, имеющих ребёнка с SCID, возможна пренатальная диагностика (биопсия хориона или амниоцентез) и преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) при экстракорпоральном оплодотворении.

Источники

• Fischer A., Notarangelo L.D., Neven B., et al. «Severe combined immunodeficiency: a review of the molecular basis, diagnosis, and management». Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2023.
• Buckley R.H. «Transplantation of hematopoietic stem cells for severe combined immunodeficiency». New England Journal of Medicine, 1999.
• Kohn D.B., Gaspar H.B., Thrasher A.J. «Gene therapy for severe combined immunodeficiencies». Nature Reviews Immunology, 2021.
• Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению тяжёлой комбинированной иммунной недостаточности (SCID) у детей. Союз педиатров России, 2020.
• Puck J.M. «Newborn screening for severe combined immunodeficiency». Current Opinion in Pediatrics, 2021.