Синдром CHARGE

Синдром CHARGE — это редкое генетическое заболевание, характеризующееся множественными врождёнными аномалиями, поражающими различные органы и системы. Название синдрома является акронимом, составленным из первых букв английских названий наиболее типичных проявлений: Coloboma (колобома), Heart defects (пороки сердца), Atresia choanae (атрезия хоан), Retarded growth and development (задержка роста и развития), Genital abnormalities (аномалии половых органов), Ear abnormalities (аномалии ушей). Заболевание впервые описано в 1979 году американским врачом Брайаном Холлом и независимо от него в 1981 году — британским педиатром Хитером Пэттеном. Частота встречаемости оценивается как 1 случай на 10 000–15 000 новорождённых.

Этиология и патогенез

В большинстве случаев (около 60–70 %) синдром CHARGE вызывается мутациями в гене CHD7, расположенном на длинном плече 8-й хромосомы (8q12.2). Ген CHD7 кодирует белок, относящийся к семейству хроматин-ремоделирующих факторов (chromodomain helicase DNA-binding protein 7). Этот белок участвует в регуляции экспрессии множества генов в процессе эмбрионального развития, особенно в формировании нервного гребня, органов чувств и структур головного мозга. Мутации в гене CHD7 приводят к нарушению нормального развития тканей, что и обусловливает широкий спектр аномалий.

Примерно у 30–40 % пациентов с клиническим диагнозом синдрома CHARGE мутации в гене CHD7 не обнаруживаются, что предполагает генетическую гетерогенность заболевания. В редких случаях описаны мутации в генах SEMA3E и KMT2D, однако их роль в развитии синдрома окончательно не установлена. Наследование синдрома CHARGE — аутосомно-доминантное, однако большинство случаев (свыше 90 %) являются спорадическими, то есть возникают de novo. Риск повторения заболевания в семье при спорадическом случае оценивается как низкий (менее 1 %), но при наличии мутации у одного из родителей он составляет 50 %.

Клинические проявления

Синдром CHARGE характеризуется высокой вариабельностью клинической картины — от лёгких форм до тяжёлых, жизнеугрожающих состояний. Для постановки диагноза используются диагностические критерии, разработанные в 1998 году и дополненные в 2005 году. Выделяют большие критерии (основные) и малые критерии (вспомогательные).

Большие критерии (классические проявления)

1. Колобома — дефект радужной оболочки, сетчатки, сосудистой оболочки или зрительного нерва. Встречается у 75–90 % пациентов. Колобома может быть односторонней или двусторонней, приводить к снижению остроты зрения, светобоязни и косоглазию.
2. Пороки сердца — встречаются у 75–85 % больных. Наиболее часто регистрируются тетрада Фалло, дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток, коарктация аорты. Тяжесть пороков варьирует от гемодинамически незначимых до требующих хирургической коррекции в неонатальном периоде.
3. Атрезия хоан — заращение задних носовых отверстий (хоан) костной или перепончатой тканью. Встречается у 50–70 % пациентов. Двусторонняя атрезия хоан является жизнеугрожающим состоянием, требующим немедленного восстановления проходимости дыхательных путей, так как новорождённые не способны дышать ртом.
4. Задержка роста и развития — наблюдается у 70–80 % детей. Задержка роста проявляется низкой массой тела при рождении и последующим отставанием в физическом развитии. Задержка психомоторного развития варьирует от лёгкой до глубокой умственной отсталости. У многих пациентов отмечаются нарушения речи, когнитивные расстройства и трудности в обучении.
5. Аномалии половых органов — встречаются у 50–70 % мальчиков (микропенис, крипторхизм, гипоспадия) и у 30–50 % девочек (гипоплазия больших половых губ, недоразвитие матки). У мальчиков часто наблюдается гипогонадотропный гипогонадизм, связанный с дефицитом гонадотропин-рилизинг-гормона.
6. Аномалии ушей — характерны для 80–90 % пациентов. Включают деформации ушных раковин (маленькие, низко посаженные, с отсутствием завитка или противозавитка), а также аномалии внутреннего уха, приводящие к сенсоневральной или кондуктивной тугоухости. У многих больных отсутствуют полукружные каналы, что вызывает нарушение равновесия.

Малые критерии

• Расщелина губы и/или нёба (встречается у 15–30 %).
• Аномалии черепно-лицевой области (асимметрия лица, микрогнатия, плоская переносица).
• Аномалии пищевода (трахеоэзофагеальный свищ, атрезия пищевода) — у 15–20 %.
• Аномалии почек (гидронефроз, подковообразная почка, агенезия почки) — у 20–30 %.
• Нарушения иммунной системы (дефицит Т-клеток, гипоплазия тимуса) — у 10–20 %.
• Судороги, эпилепсия — у 10–20 %.
• Аномалии скелета (сколиоз, клинодактилия, синдактилия).

Диагностика

Диагноз синдрома CHARGE устанавливается на основании клинических критериев. Согласно международным рекомендациям, для постановки диагноза необходимо наличие трёх больших критериев или двух больших и трёх малых критериев. При подозрении на синдром проводится молекулярно-генетическое тестирование (секвенирование гена CHD7), которое подтверждает диагноз в 60–70 % случаев.

Инструментальные методы диагностики включают:

• Эхокардиографию (для выявления пороков сердца).
• Компьютерную томографию височных костей (для оценки аномалий внутреннего уха).
• Магнитно-резонансную томографию головного мозга (для выявления аномалий развития мозга, например, гипоплазии мозжечка, агенезии мозолистого тела).
• Аудиологическое обследование (отоакустическая эмиссия, регистрация слуховых вызванных потенциалов).
• Офтальмологическое обследование (для выявления колобомы и других аномалий зрения).

Дифференциальная диагностика проводится с другими синдромами множественных врождённых аномалий, такими как синдром Ди Джорджи (микроделеция 22q11.2), синдром Ваарденбурга, синдром Гольденхара, синдром Кабуки, синдром Нунан.

Лечение и прогноз

Специфического лечения синдрома CHARGE не существует. Терапия направлена на коррекцию выявленных аномалий и симптоматическое лечение. Ведение пациентов требует мультидисциплинарного подхода с участием педиатра, неонатолога, кардиохирурга, оториноларинголога, офтальмолога, эндокринолога, невролога, генетика, логопеда и психолога.

Основные направления лечения:

• Хирургическая коррекция — устранение атрезии хоан (эндоскопическая или трансназальная операция), коррекция пороков сердца, пластика расщелины нёба, коррекция аномалий половых органов.
• Слухопротезирование — при тугоухости показаны слуховые аппараты или кохлеарная имплантация.
• Коррекция зрения — при колобоме и других аномалиях зрения назначаются очки, при необходимости — хирургическое лечение косоглазия.
• Гормональная терапия — при гипогонадизме у мальчиков применяется заместительная терапия тестостероном, у девочек — эстрогенами.
• Реабилитация — логопедические занятия, физиотерапия, занятия с психологом, социальная адаптация.

Прогноз зависит от тяжести аномалий, особенно пороков сердца и атрезии хоан. При своевременной хирургической коррекции и адекватной реабилитации многие пациенты доживают до взрослого возраста. Однако у большинства сохраняются стойкие нарушения слуха, зрения, речи и когнитивных функций. Качество жизни пациентов с синдромом CHARGE может быть значительно улучшено при раннем начале комплексной помощи.

Источники

1. Hall B.D. Choanal atresia and associated multiple anomalies. Journal of Pediatrics, 1979, 95(3): 395–398.
2. Pagon R.A., Graham J.M., Zonana J., Yong S.L. Coloboma, congenital heart disease, and choanal atresia with multiple anomalies: CHARGE association. Journal of Pediatrics, 1981, 99(2): 223–227.
3. Vissers L.E., van Ravenswaaij C.M., Admiraal R. et al. Mutations in a new member of the chromodomain helicase family cause CHARGE syndrome. Nature Genetics, 2004, 36(9): 955–957.
4. Lalani S.R., Safiullah A.M., Fernbach S.D. et al. Spectrum of CHD7 mutations in 110 individuals with CHARGE syndrome and genotype-phenotype correlation. American Journal of Human Genetics, 2006, 78(2): 303–314.
5. Blake K.D., Davenport S.L., Hall B.D. et al. CHARGE syndrome: an update and review for the primary pediatrician. Clinical Pediatrics, 1998, 37(3): 159–173.
6. Zentner G.E., Layman W.S., Martin D.M., Scacheri P.C. Molecular and phenotypic aspects of CHD7 mutation in CHARGE syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A, 2010, 152A(3): 674–686.
7. Verloes A. Updated diagnostic criteria for CHARGE syndrome: a proposal. American Journal of Medical Genetics Part A, 2005, 133A(3): 306–308.