TAP-комплекс

TAP-комплекс — это мультибелковый трансмембранный комплекс, расположенный в мембране эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и эндосом, который играет ключевую роль в процессинге антигенов и презентации их молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC I) у позвоночных животных. TAP (от англ. Transporter Associated with Antigen Processing — транспортер, ассоциированный с процессингом антигена) обеспечивает транспорт пептидов, образующихся при протеасомной деградации внутриклеточных белков, из цитозоля в просвет ЭПР, где они загружаются на молекулы MHC I. Этот процесс является критическим для иммунного надзора, позволяя цитотоксическим T-лимфоцитам распознавать и уничтожать клетки, инфицированные вирусами или подвергшиеся злокачественной трансформации.

Структура и молекулярная организация

TAP-комплекс представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц: TAP1 и TAP2. Обе субъединицы кодируются генами, расположенными в главном комплексе гистосовместимости (MHC) на коротком плече хромосомы 6 (локус HLA). Каждая субъединица состоит из нескольких доменов:

• Трансмембранный домен (TMD): Содержит несколько (обычно 6–8) α-спиральных сегментов, которые пронизывают мембрану ЭПР. Этот домен формирует канал для транспорта пептидов.
• Нуклеотид-связывающий домен (NBD): Расположен на цитоплазматической стороне мембраны и связывает и гидролизует аденозинтрифосфат (АТФ). Энергия гидролиза АТФ используется для конформационных изменений, необходимых для открытия и закрытия канала.

TAP-комплекс относится к суперсемейству ABC-транспортеров (от англ. ATP-binding cassette — АТФ-связывающая кассета), которые используют энергию АТФ для активного транспорта различных субстратов через мембраны. В отличие от многих других ABC-транспортеров, TAP функционирует как гетеродимер, а не гомодимер.

Субъединицы TAP1 и TAP2

• **TAP1 (HLA-A*):** Имеет молекулярную массу около 71 кДа. Она содержит участки, взаимодействующие с пептидами, а также с другими компонентами комплекса загрузки пептидов (PLC).
• **TAP2 (HLA-B*):** Имеет молекулярную массу около 72 кДа. Вместе с TAP1 образует функциональный канал. Полиморфизм генов TAP1 и TAP2 может влиять на специфичность транспортируемых пептидов.

Функция и механизм действия

Основная функция TAP-комплекса — селективный транспорт пептидов длиной от 8 до 16 аминокислотных остатков из цитозоля в просвет ЭПР. Этот процесс включает несколько этапов:

1. Распознавание пептида: Пептиды, образующиеся в цитозоле в результате работы протеасомы (особенно иммунопротеасомы), связываются с цитоплазматическими петлями TAP-комплекса. Связывание предпочтительно для пептидов с гидрофобными или основными C-концевыми остатками.
2. Связывание АТФ: АТФ присоединяется к NBD-доменам обеих субъединиц.
3. Конформационные изменения: Гидролиз АТФ до АДФ и неорганического фосфата вызывает изменение конформации TMD, открывая канал в просвет ЭПР.
4. Транслокация: Пептид перемещается через канал в просвет ЭПР. Этот процесс является АТФ-зависимым и может быть направленным.
5. Высвобождение и загрузка: В просвете ЭПР пептид связывается с молекулой MHC I, которая удерживается в комплексе с шаперонами (кальретикулин, эрпазин, тапазин). Тапазин (TAPBP) служит мостиком между TAP-комплексом и молекулой MHC I, обеспечивая эффективную передачу пептида.

Роль в формировании комплекса загрузки пептидов

TAP-комплекс является центральным элементом комплекса загрузки пептидов (PLC) — мультибелкового ансамбля, который координирует сборку молекул MHC I и их загрузку пептидами. В состав PLC входят:

• TAP1 и TAP2 (TAP-комплекс)
• Тапазин (TAPBP)
• Кальретикулин
• Эрпазин (ERp57)
• Молекула MHC I (тяжелая цепь и β2-микроглобулин)

Тапазин связывает как TAP-комплекс, так и молекулу MHC I, стабилизируя их взаимодействие. Эрпазин, тиол-дисульфидоксидоредуктаза, помогает в правильном сворачивании MHC I и формировании дисульфидных связей. Кальретикулин обеспечивает удержание MHC I в ЭПР до момента загрузки пептида.

Клиническое значение

Нарушения функции TAP-комплекса имеют серьезные последствия для иммунной системы и связаны с рядом заболеваний.

TAP-дефицит и иммунодефициты

Мутации в генах TAP1 или TAP2 приводят к редкому аутосомно-рецессивному заболеванию — синдрому дефицита TAP (также известному как синдром голых лимфоцитов I типа). При этом заболевании:

• Значительно снижена экспрессия молекул MHC I на поверхности клеток.
• Нарушена презентация антигенов цитотоксическим T-лимфоцитам.
• Развивается хронический риносинусит, бронхоэктазы, гранулематозные поражения кожи и легких.
• Пациенты часто страдают от рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекций, особенно вызванных вирусами герпеса и респираторными патогенами.

Роль в онкологии

Многие опухолевые клетки снижают экспрессию TAP-комплекса или его компонентов, чтобы избежать распознавания иммунной системой. Это является одним из механизмов иммунного ускользания рака. Например:

• При раке легкого, молочной железы, меланоме и колоректальном раке часто наблюдается пониженная экспрессия TAP1 и TAP2.
• Снижение TAP-активности коррелирует с более агрессивным течением заболевания и худшим прогнозом.
• В некоторых случаях вирусы (например, вирус простого герпеса, цитомегаловирус) кодируют белки, которые ингибируют функцию TAP-комплекса, блокируя презентацию вирусных антигенов.

Аутоиммунные заболевания

С другой стороны, гиперактивность или неправильная регуляция TAP-комплекса может способствовать развитию аутоиммунных реакций. Например, при некоторых формах диабета 1 типа и ревматоидного артрита были обнаружены ассоциации с полиморфизмами генов TAP.

Эволюция и распространение

TAP-комплекс обнаружен у всех позвоночных, включая млекопитающих, птиц, рептилий и рыб. У беспозвоночных, таких как насекомые и черви, существуют гомологичные белки, но они не всегда выполняют функцию транспорта пептидов для MHC I. У некоторых видов, например у данио-рерио (Danio rerio), TAP-комплекс имеет уникальные особенности, такие как более широкая специфичность к пептидам.

Исследования и перспективы

Изучение TAP-комплекса продолжается в контексте разработки новых иммунотерапевтических подходов. В частности, исследователи работают над:

• Восстановлением экспрессии TAP в опухолевых клетках для усиления иммунного ответа.
• Созданием ингибиторов TAP для лечения аутоиммунных заболеваний.
• Использованием TAP-комплекса как мишени для вакцин, направленных на усиление презентации антигенов.

Источники

• Lankat-Buttgereit, B., & Tampé, R. (2002). The transporter associated with antigen processing: function and implications in human diseases. Physiological Reviews, 82(1), 187–204.
• Neefjes, J., Jongsma, M. L., Paul, P., & Bakke, O. (2011). Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation. Nature Reviews Immunology, 11(12), 823–836.
• Van Endert, P. M. (2016). The role of the transporter associated with antigen processing (TAP) in MHC class I antigen presentation. Current Opinion in Immunology, 40, 123–129.
• Blum, J. S., Wearsch, P. A., & Cresswell, P. (2013). Pathways of antigen processing. Annual Review of Immunology, 31, 443–473.
• International Union of Immunological Societies (IUIS) Expert Committee on Primary Immunodeficiencies. (2020). Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. Journal of Clinical Immunology, 40(1), 24–64.