Циркадные ритмы

Циркадные ритмы — это циклические колебания интенсивности различных биологических процессов, связанные со сменой дня и ночи, с периодом, приблизительно равным 24 часам. Являются фундаментальным механизмом адаптации живых организмов к вращению Земли, обеспечивая синхронизацию физиологических функций с условиями окружающей среды. Нарушение циркадных ритмов (десинхроноз) ассоциировано с развитием ряда заболеваний, включая метаболические расстройства, сердечно-сосудистые патологии, нарушения сна и депрессию.

История изучения

Первые научные описания суточных ритмов у растений относятся к IV веку до н. э. (Андросфен с острова Фасос отмечал движение листьев тамаринда). Однако систематическое изучение началось в XVIII веке: в 1729 году французский астроном Жан-Жак д’Орту де Меран продемонстрировал, что у мимозы стыдливой (Mimosa pudica) листья продолжают раскрываться и закрываться по циклическому графику даже в условиях постоянной темноты, что указывало на эндогенную природу ритма.

Термин «циркадный» (от лат. circa — около, dies — день) был предложен в 1959 году американским хронобиологом Францем Хальбергом. В 1970-х годах Рональд Конопка и Сеймур Бензер (США) идентифицировали первый ген, контролирующий циркадные ритмы у плодовой мухи (Drosophila melanogaster) — period (per). В 2017 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Джеффри Холлу, Майклу Росбашу и Майклу Янгу (США) за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы.

Механизм работы

Циркадная система представляет собой иерархическую структуру, состоящую из центрального (главного) осциллятора и периферических часов.

Центральный осциллятор

У млекопитающих, включая человека, главные биологические часы расположены в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса. СХЯ состоит из примерно 20 000 нейронов и генерирует эндогенный ритм с периодом, близким к 24 часам (у человека в среднем 24,2 часа). Этот ритм синхронизируется с внешним 24-часовым циклом преимущественно под действием света — основного внешнего синхронизатора (zeitgeber, от нем. Zeitgeber — «дающий время»).

Световой сигнал воспринимается фоторецепторами сетчатки (ганглиозными клетками, содержащими меланопсин) и по ретиногипоталамическому тракту передаётся в СХЯ. В ответ СХЯ модулирует выработку мелатонина в шишковидной железе (эпифизе): в темноте синтез мелатонина возрастает, на свету — подавляется.

Периферические часы

Практически все клетки организма (печени, сердца, почек, мышц, жировой ткани) содержат собственные молекулярные часовые механизмы. Периферические осцилляторы синхронизируются с центральным через нейрогуморальные сигналы (симпатическая нервная система, кортизол, температура тела, питание). Например, время приёма пищи является мощным синхронизатором для часов печени, способным перестраивать их независимо от СХЯ.

Молекулярный механизм

На клеточном уровне циркадный ритм обеспечивается петлями отрицательной обратной связи в экспрессии генов. Ключевые гены-регуляторы у человека:

• CLOCK и BMAL1 — активируют транскрипцию генов PER и CRY.
• Белки PER и CRY накапливаются в цитоплазме, образуют комплексы и возвращаются в ядро, подавляя активность CLOCK/BMAL1.
• По мере разрушения PER и CRY ингибирование снимается, и цикл повторяется. Полный цикл занимает около 24 часов.

Функции и физиологические эффекты

Циркадные ритмы регулируют практически все аспекты физиологии:

• Цикл сон—бодрствование: синхронизация с суточным циклом света и темноты.
• Температура тела: достигает минимума ранним утром (около 4–5 часов) и максимума во второй половине дня.
• Гормональная секреция: пик выработки кортизола приходится на утренние часы (подготовка к пробуждению), мелатонина — на ночное время.
• Метаболизм: толерантность к глюкозе, липидный обмен и активность пищеварительных ферментов имеют суточные колебания.
• Сердечно-сосудистая система: артериальное давление и частота сердечных сокращений снижаются ночью и повышаются утром (утренний подъём давления — фактор риска инфарктов и инсультов).
• Когнитивные функции: внимание, память и скорость реакции варьируют в течение суток.

Нарушения циркадных ритмов (десинхроноз)

Десинхроноз — состояние рассогласования внутренних часов с внешними условиями. Основные причины:

• Сменная работа: работа в ночное время вызывает хроническое несовпадение графика сна и естественного освещения.
• Джетлаг (синдром смены часовых поясов): возникает при быстром перемещении через несколько часовых поясов.
• Нарушения гигиены сна: использование электронных устройств перед сном (синий свет подавляет выработку мелатонина), нерегулярный режим.
• Генетические мутации: например, синдром задержки фазы сна или синдром продвинутой фазы сна.

Последствия десинхроноза включают повышенный риск ожирения, сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний, депрессии, а также снижение иммунитета и когнитивных способностей. Международное агентство по изучению рака (IARC) классифицировало сменную работу, нарушающую циркадные ритмы, как вероятный канцероген (группа 2A).

Коррекция и хронотерапия

Для восстановления нормальных циркадных ритмов применяются:

• Светотерапия: воздействие ярким белым или синим светом в определённое время для сдвига фазы ритма (например, утром при синдроме задержки фазы сна).
• Мелатонин: экзогенный мелатонин в малых дозах (0,5–3 мг) за 1–2 часа до желаемого времени сна может облегчить засыпание и скорректировать ритм.
• Хрононутрициология: приём пищи в соответствии с циркадными ритмами (основной объём калорий — в первую половину дня, отказ от еды за 2–3 часа до сна).
• Режим сна: фиксированное время отхода ко сну и пробуждения, ограничение дневного сна, исключение яркого света вечером.

Циркадные ритмы и медицина

Понимание циркадных ритмов используется в хронофармакологии — назначении лекарств с учётом времени суток для повышения эффективности и снижения побочных эффектов. Например, статины и антигипертензивные препараты часто рекомендуют принимать вечером, а глюкокортикоиды — утром, имитируя естественный пик кортизола.

Циркадные ритмы у разных организмов

Циркадные ритмы обнаружены у всех эукариот, включая грибы, растения и животных, а также у некоторых прокариот (цианобактерии). У растений они регулируют фотосинтез, движение листьев и раскрытие цветков. У плодовой мухи Drosophila — вылупление из куколки и локомоторную активность. У млекопитающих, помимо человека, хорошо изучены ритмы у грызунов (например, у хомяков и мышей).

Интересные факты

• Период эндогенного ритма человека без внешних синхронизаторов (в условиях изоляции) в среднем составляет 24,2 часа, но может варьировать от 23,5 до 25 часов у разных индивидов.
• У слепых людей (с полной потерей светоощущения) часто развивается несинхронизированный циркадный ритм, что приводит к хроническим нарушениям сна.
• Некоторые бактерии (например, Synechococcus elongatus) имеют циркадные ритмы, основанные на фосфорилировании белка KaiC, работающего независимо от транскрипции генов.

Источники

• Dunlap J.C., Loros J.J., DeCoursey P.J. Chronobiology: Biological Timekeeping. — Sinauer Associates, 2004.
• Roenneberg T. et al. The human circadian clock and the effect of light // Journal of Biological Rhythms. — 2003.
• Czeisler C.A., Gooley J.J. Sleep and circadian rhythms in humans // Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. — 2007.
• Нобелевская лекция М. Янга, Дж. Холла и М. Росбаша (2017).
• Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. — Chapman & Hall, 1995.
• Reddy A.B., O’Neill J.S. Healthy clocks, healthy body, healthy mind // Trends in Cell Biology. — 2010.