Вискотоксины: строение и биологическая активность¶

Вискотоксины — это семейство небольших (около 5 кДа) цистеин-богатых белков растительного происхождения, обладающих выраженной цитотоксической и антимикробной активностью. Впервые выделены из омелы белой (Viscum album), что и определило их название. Вискотоксины относятся к классу тионинов — эволюционно древних защитных пептидов, широко распространённых в царстве растений.

¶Строение

Молекула вискотоксина представляет собой полипептидную цепь длиной 46 аминокислотных остатков, стабилизированную тремя дисульфидными мостиками. Характерной особенностью является высокое содержание остатков цистеина (6 остатков) и ароматических аминокислот. Пространственная структура включает три антипараллельные β-цепи, образующие Г-образную складку, и короткий С-концевой участок.

По аминокислотной последовательности вискотоксины подразделяют на три группы: вискотоксины А (основные, с положительным зарядом), вискотоксины В (нейтральные) и вискотоксины С (кислые). Наиболее изученными представителями являются вискотоксин А3 и вискотоксин В из омелы белой, а также лигнин-связывающие пептиды из других растений семейства Санталовые (Santalaceae).

¶Биологическая активность

¶Цитотоксическое действие

Основной механизм действия вискотоксинов связан с их способностью взаимодействовать с клеточными мембранами. Благодаря амфифильной природе (наличию гидрофобных и гидрофильных участков) молекулы вискотоксинов встраиваются в липидный бислой, образуя трансмембранные поры. Это приводит к нарушению ионного гомеостаза, деполяризации мембраны и, в конечном счёте, к лизису клетки.

Цитотоксичность вискотоксинов проявляется в микромолярных концентрациях. При этом показана определённая селективность: злокачественно трансформированные клетки более чувствительны к действию вискотоксинов, чем нормальные, что связывают с различиями в составе мембранных липидов и повышенной пролиферативной активностью раковых клеток.

¶Антимикробная активность

Вискотоксины проявляют активность в отношении грамположительных бактерий (например, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus) и некоторых грибов. Механизм антимикробного действия аналогичен цитотоксическому — нарушение целостности мембран микроорганизмов. В отношении грамотрицательных бактерий эффективность ниже, что объясняется наличием дополнительной внешней мембраны, препятствующей доступу пептида.

¶Иммуномодулирующие свойства

Помимо прямого мембранотропного действия, вискотоксины способны модулировать иммунный ответ. Исследования показали, что они стимулируют высвобождение провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α, интерлейкинов) из моноцитов и макрофагов. Этот эффект опосредован взаимодействием с рецепторами врождённого иммунитета и дополняет противоопухолевое действие.

¶Значение и применение

В природе вискотоксины выполняют защитную функцию, предохраняя растение от патогенных микроорганизмов и насекомых-вредителей. Их содержание в омеле варьирует в зависимости от сезона, вида растения-хозяина и климатических условий.

В медицине вискотоксины рассматриваются как перспективные компоненты противоопухолевой терапии. Препараты на основе экстракта омелы (включающие вискотоксины и лектины) применяются в ряде европейских стран как адъювантная терапия при онкологических заболеваниях, хотя доказательная база их эффективности остаётся предметом дискуссий. Ведутся исследования по созданию рекомбинантных вискотоксинов и их конъюгатов с моноклональными антителами для направленной доставки к опухолевым клеткам.

¶Интересные факты

• Вискотоксины устойчивы к нагреванию и действию протеолитических ферментов, что обеспечивает их сохранность при прохождении через желудочно-кишечный тракт.
• Помимо омелы белой, гомологичные пептиды обнаружены у других представителей семейства Санталовые, включая Santalum album (сандал) и Thesium humile.
• Токсичность вискотоксинов для человека относительно невысока: смертельная доза для мышей составляет около 1 мг/кг, что значительно выше терапевтических концентраций.

¶Источники

• Schaller G., Urech K., Giannattasio M. Cytotoxicity of different viscotoxins and extracts from Viscum album L. // Phytotherapy Research. — 1996.
• Orrù S., Scalon A., Giannattasio M. et al. Amino acid sequence, SS-bridge arrangement and three-dimensional structure of viscotoxin A3 // FEBS Letters. — 1997.
• Coulon A., Mosbah A., Lopez A. et al. Comparative membrane interaction of viscotoxins A3 and B from mistletoe // Biochimica et Biophysica Acta. — 2003.
• Li F., Yang X., Wang J. et al. Viscotoxins: structures, functions and potential applications // Peptides. — 2011.