ACE2

ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2, англ. angiotensin-converting enzyme 2) — мембраносвязаный фермент из группы карбоксипептидаз, входящий в систему ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС). Кодируется одноимённым геном _ACE2_, расположенным у человека на X-хромосоме. Основная физиологическая функция ACE2 заключается в расщеплении ангиотензина II (сосудосуживающего пептида) до ангиотензина-(1-7), который обладает сосудорасширяющим и противовоспалительным действием, тем самым противодействуя активности классического ангиотензинпревращающего фермента (ACE). Кроме того, белок ACE2 служит клеточным рецептором для некоторых коронавирусов, включая SARS-CoV-1 (возбудитель атипичной пневмонии 2002–2004 годов) и SARS-CoV-2 (возбудитель COVID-19).

История открытия

Ген _ACE2_ был впервые идентифицирован и клонирован в 2000 году двумя независимыми группами исследователей. Японские учёные под руководством М. Дона (M. Donoghue) и американские учёные во главе с С. Типпеттом (S. Tippett) обнаружили новую гомологичную последовательность, кодирующую белок, структурно схожий с ангиотензинпревращающим ферментом (ACE), но с иной субстратной специфичностью. Первоначально фермент получил название ACEH (angiotensin-converting enzyme homolog). В 2003 году, после вспышки атипичной пневмонии, было установлено, что ACE2 является функциональным рецептором для коронавируса SARS-CoV-1. В 2019–2020 годах, в ходе пандемии COVID-19, роль ACE2 как рецептора для SARS-CoV-2 привлекла к нему широкое внимание научного сообщества.

Структура и локализация

Генетика

Ген _ACE2_ расположен на коротком плече X-хромосомы (локус Xp22.2). У человека он состоит из 18 экзонов. Экспрессия гена регулируется множеством факторов, включая половые гормоны, что может влиять на различия в активности фермента у мужчин и женщин.

Белковая структура

Белок ACE2 представляет собой трансмембранный гликопротеин I типа. Его молекула состоит из:

• Внеклеточного домена (N-концевой участок), содержащего каталитический центр, гомологичный металлопротеазам. Этот домен отвечает за связывание с субстратами и рецепторную функцию.
• Трансмембранного домена, закрепляющего белок в клеточной мембране.
• Короткого цитоплазматического хвоста (C-концевой участок), участвующего во внутриклеточной сигнализации.

Каталитический центр ACE2 содержит ион цинка (Zn²⁺), необходимый для протеолитической активности. В отличие от классического ACE, ACE2 является мономером и не ингибируется каптоприлом и другими препаратами группы ингибиторов АПФ.

Тканевая экспрессия

ACE2 экспрессируется в различных тканях организма, но наиболее высокая его концентрация наблюдается:

• Эпителий лёгких — особенно в альвеолярных клетках II типа (AT2), что делает лёгкие основной мишенью для коронавирусов.
• Эндотелий сосудов — обеспечивает регуляцию сосудистого тонуса.
• Сердце — в кардиомиоцитах и фибробластах.
• Почки — в эпителии проксимальных канальцев.
• Кишечник — в энтероцитах тонкой и толстой кишки.
• Яички — высокая экспрессия, что может объяснять некоторые проявления COVID-19 у мужчин.

Умеренная экспрессия также обнаружена в головном мозге, печени и поджелудочной железе.

Физиологическая роль

ACE2 является ключевым компонентом защитного плеча системы РААС. Его основная функция — расщепление ангиотензина II (Ang II) до ангиотензина-(1-7) (Ang-(1-7)). Ang II обладает мощным сосудосуживающим, провоспалительным и фиброзным действием, тогда как Ang-(1-7) через рецептор Mas оказывает противоположные эффекты: вазодилатацию, противовоспалительное действие, антифиброз и антипролиферативный эффект. Таким образом, ACE2 противодействует негативным эффектам активации классического пути РААС.

Кроме того, ACE2 расщепляет другие пептиды, такие как аппелин, динорфин и десморфин, хотя их физиологическое значение изучено меньше.

Роль в регуляции артериального давления

Снижение активности ACE2 связывают с развитием гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний. В экспериментах на мышах с нокаутом гена _ACE2_ наблюдалось повышение артериального давления и нарушение функции сердца. Напротив, повышение экспрессии ACE2 оказывает гипотензивный эффект.

Роль в защите лёгких

В лёгких ACE2 способствует уменьшению воспаления и фиброза через образование Ang-(1-7). При повреждении лёгких (например, при остром респираторном дистресс-синдроме) активность ACE2 снижается, что усугубляет патологический процесс.

Роль в инфекционных заболеваниях

Рецептор для коронавирусов

ACE2 является клеточным рецептором для S-белка (спайк-белка) коронавирусов SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2. Взаимодействие рецептор-связывающего домена (RBD) спайк-белка с внеклеточным доменом ACE2 обеспечивает проникновение вируса в клетку. После связывания происходит активация спайк-белка трансмембранной сериновой протеазой TMPRSS2, что приводит к слиянию вирусной и клеточной мембран.

Связь с тяжестью COVID-19

Экспрессия ACE2 может влиять на восприимчивость к SARS-CoV-2 и тяжесть течения COVID-19. Высокая экспрессия в лёгких, сердце и почках объясняет мультиорганное поражение при заболевании. Однако роль ACE2 в патогенезе COVID-19 неоднозначна: с одной стороны, вирус использует его для входа, с другой — снижение активности ACE2 из-за вирусной инфекции может усугублять воспаление и повреждение тканей. Исследования показывают, что у пациентов с COVID-19 уровень ACE2 в плазме крови снижается, что коррелирует с тяжестью заболевания.

Влияние пола и возраста

Экспрессия ACE2 может различаться в зависимости от пола и возраста. У женщин, как правило, активность ACE2 выше, что связывают с влиянием эстрогенов. У пожилых людей экспрессия ACE2 снижается, что может способствовать более тяжёлому течению COVID-19.

Медицинское значение и терапевтические подходы

Ингибиторы ACE2 и модуляция активности

Прямых ингибиторов ACE2, одобренных для клинического применения, не существует. Однако разрабатываются различные подходы к модуляции его активности:

• Рекомбинантный растворимый ACE2 — введение экзогенного белка может связывать вирусные частицы, блокируя их проникновение в клетки, а также восстанавливать уровень Ang-(1-7). В 2020–2021 годах проводились клинические испытания препарата APN01 (рекомбинантный ACE2) для лечения COVID-19, но окончательные результаты не показали значительного клинического эффекта.
• Агонисты рецептора Mas — активация рецептора Mas, на который действует Ang-(1-7), может имитировать защитные эффекты ACE2.
• Ингибиторы TMPRSS2 — блокирование протеазы, необходимой для активации спайк-белка, может снижать эффективность проникновения вируса через ACE2.

Влияние лекарственных препаратов

Некоторые широко применяемые лекарства могут влиять на экспрессию ACE2. Например, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) не подавляют, а в некоторых исследованиях даже повышают экспрессию ACE2. В начале пандемии COVID-19 высказывались опасения, что это может повышать риск заражения, однако последующие клинические данные не подтвердили негативного влияния этих препаратов на течение заболевания. Напротив, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями отмена этих препаратов оказалась более опасной.

ACE2 как биомаркер

Уровень растворимого ACE2 в плазме крови может служить биомаркером при сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете и COVID-19. Повышение его концентрации наблюдается при хронической сердечной недостаточности, а снижение — при остром респираторном дистресс-синдроме.

Интересные факты

• Ген _ACE2_ у человека имеет высокую степень гомологии с геном у других млекопитающих, включая летучих мышей, что объясняет природный резервуар коронавирусов.
• У мышей с нокаутом гена _ACE2_ развивается тяжёлая сердечная дисфункция, что подтверждает его критическую роль в сердечно-сосудистой системе.
• В 2020 году были обнаружены варианты гена _ACE2_, которые могут влиять на восприимчивость к SARS-CoV-2, хотя их клиническое значение остаётся предметом исследований.
• ACE2 не является единственным рецептором для коронавирусов — некоторые штаммы SARS-CoV-2 могут использовать альтернативные пути входа, например, через нейропилин-1.

Источники

• Donoghue M. et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circulation Research, 2000.
• Tippett S. et al. Identification of a novel angiotensin-converting enzyme (ACE) homologue. Journal of Biological Chemistry, 2000.
• Li W. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature, 2003.
• Hoffmann M. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell, 2020.
• Verdecchia P. et al. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. European Journal of Internal Medicine, 2020.
• Глобальные исследования по ACE2: обзорная статья в Nature Reviews Cardiology, 2021.