Алкогольдегидрогеназа

Алкогольдегидрогеназа (АДГ) — это фермент из класса оксидоредуктаз, катализирующий окисление спиртов до альдегидов или кетонов с использованием никотинамидадениндинуклеотида (НАД⁺) в качестве кофермента. Является ключевым ферментом метаболизма этанола в организме человека и многих других живых существ, а также участвует в обмене ретинола, стероидов и других эндогенных соединений.

История открытия

Первые указания на существование фермента, способного окислять этанол, были получены в начале XX века. В 1909 году немецкий биохимик Генрих Виланд показал, что экстракты печени способны восстанавливать метиленовый синий в присутствии спирта. Однако идентификация фермента произошла позднее. В 1937 году американские биохимики Отто Варбург и Вальтер Кристиан выделили из печени лошади белок, который катализировал окисление этанола до ацетальдегида с участием НАД⁺. Этот фермент получил название алкогольдегидрогеназа. В 1950-х годах были установлены его молекулярная структура и механизм действия. К настоящему времени у человека идентифицировано несколько генов, кодирующих различные изоформы АДГ, что объясняет индивидуальные различия в скорости метаболизма алкоголя.

Классификация и изоформы

Алкогольдегидрогеназы широко распространены в природе — от бактерий до млекопитающих. У человека выделяют пять основных классов (I–V) на основе гомологии аминокислотной последовательности, кинетических свойств и тканевой экспрессии.

Класс I (АДГ1А, АДГ1В, АДГ1С)

Наиболее изученные и клинически значимые изоформы. Кодируются генами ADH1A, ADH1B и ADH1C, расположенными на 4-й хромосоме. Образуют гомо- и гетеродимеры. Основная функция — окисление этанола в печени. Имеют высокое сродство к этанолу (низкая константа Михаэлиса, Kₘ ≈ 0,5–1 мМ). Активность в порядке убывания: АДГ1В > АДГ1С > АДГ1А.

Класс II (АДГ4)

Кодируется геном ADH4. Экспрессируется преимущественно в печени и желудке. Отличается более высокой Kₘ для этанола (≈ 30 мМ), что позволяет ему окислять алкоголь при высоких концентрациях, например после приёма больших доз. Также участвует в метаболизме ретинола.

Класс III (АДГ5)

Кодируется геном ADH5. Экспрессируется во всех тканях, включая мозг. Имеет очень низкое сродство к этанолу (Kₘ > 1 М), поэтому его роль в окислении алкоголя незначительна. Основная функция — детоксикация формальдегида и других низкомолекулярных альдегидов.

Класс IV (АДГ7)

Кодируется геном ADH7. Экспрессируется в слизистой оболочке желудка, пищевода и других тканях. Участвует в метаболизме ретинола и этанола. Имеет высокую Kₘ для этанола (≈ 2 мМ).

Класс V (АДГ6)

Кодируется геном ADH6. Экспрессируется в печени и почках. Функция изучена слабо; предполагается участие в метаболизме жирных спиртов.

Устройство и механизм действия

Алкогольдегидрогеназа является цинксодержащим ферментом. Каждая субъединица (молекулярная масса около 40 кДа) содержит два атома цинка: один — в каталитическом центре, другой — для стабилизации структуры. Фермент функционирует как димер (у млекопитающих) или тетрамер (у некоторых микроорганизмов).

Механизм реакции

Окисление этанола протекает в два этапа:

1. Связывание субстрата: Молекула этанола и кофермент НАД⁺ связываются в активном центре. Атом цинка координирует гидроксильную группу спирта, облегчая отрыв протона.
2. Перенос гидрид-иона: От атома углерода, связанного с гидроксильной группой, гидрид-ион (H⁻) переносится на никотинамидное кольцо НАД⁺, восстанавливая его до НАДН. Параллельно высвобождается протон (H⁺) в среду. Продуктами реакции являются ацетальдегид и восстановленный кофермент НАДН.

Общее уравнение: CH₃CH₂OH + НАД⁺ → CH₃CHO + НАДН + H⁺

Ацетальдегид, образующийся в этой реакции, является токсичным соединением и далее метаболизируется альдегиддегидрогеназой (АЛДГ) до уксусной кислоты, которая затем включается в цикл Кребса.

Роль в метаболизме этанола

Алкогольдегидрогеназа является основным ферментом, ответственным за окисление этанола в организме человека. Около 80–90% поступившего алкоголя метаболизируется в печени, причём на долю АДГ класса I приходится большая часть этого процесса. Оставшиеся 10–20% окисляются альтернативными путями: микросомальной этанолокисляющей системой (МЭОС) с участием цитохрома P450 (CYP2E1) и каталазой.

Факторы, влияющие на активность АДГ

• Генетические полиморфизмы: Вариации в генах ADH1B и ADH1C приводят к различиям в скорости окисления этанола. Например, аллель ADH1B2 (распространён в Восточной Азии) кодирует фермент с повышенной активностью, что приводит к быстрому накоплению ацетальдегида и вызывает «синдром покраснения» (flushing) — тошноту, головную боль, учащённое сердцебиение. Это снижает риск развития алкоголизма.
• Пол: У женщин активность АДГ в желудке ниже, чем у мужчин, что приводит к более высокой концентрации этанола в крови при одинаковой дозе.
• Возраст: С возрастом активность АДГ может снижаться.
• Приём лекарств: Некоторые препараты (например, дисульфирам) ингибируют АЛДГ, а не АДГ, но косвенно влияют на метаболизм этанола.

Физиологические функции, не связанные с алкоголем

Помимо метаболизма этанола, АДГ выполняет ряд важных эндогенных функций:

• Метаболизм ретинола (витамина А): АДГ класса I, IV и V окисляют ретинол до ретиналя, который затем превращается в ретиноевую кислоту — регулятор транскрипции генов, необходимый для зрения, роста и дифференцировки клеток.
• Метаболизм стероидов: Участвует в окислении стероидных гормонов (например, тестостерона, кортизола) и их предшественников.
• Детоксикация ксенобиотиков: Окисляет некоторые лекарственные вещества и промышленные спирты (метанол, этиленгликоль), хотя их метаболизм может приводить к образованию токсичных продуктов (например, формальдегида из метанола).
• Метаболизм нейромедиаторов: В мозге АДГ класса III участвует в метаболизме дофамина и серотонина.

Клиническое значение

Алкогольная болезнь печени

Нарушение активности АДГ или дисбаланс между АДГ и АЛДГ может приводить к накоплению ацетальдегида, который повреждает гепатоциты, способствуя развитию жировой дистрофии, гепатита и цирроза печени.

Лечение отравлений

При отравлении метанолом или этиленгликолем (например, в составе антифриза) применяют этанол в качестве конкурентного субстрата для АДГ. Этанол связывается с ферментом с большим сродством, чем метанол, предотвращая образование токсичных метаболитов (формальдегида и муравьиной кислоты). Альтернативой является применение ингибитора АДГ — фомепизола (4-метилпиразол).

Алкоголизм

Генетические варианты АДГ, приводящие к быстрому накоплению ацетальдегида, ассоциированы с пониженным риском развития алкогольной зависимости. Это связано с неприятными ощущениями (тошнота, покраснение), возникающими при употреблении алкоголя.

Интересные факты

• Активность АДГ в печени человека может различаться в 5–10 раз между разными этническими группами из-за генетических полиморфизмов.
• У некоторых микроорганизмов (например, дрожжей Saccharomyces cerevisiae) АДГ работает в обратном направлении, восстанавливая ацетальдегид до этанола в процессе спиртового брожения.
• Ингибирование АДГ фомепизолом используется в клинической практике для лечения отравлений метанолом и этиленгликолем с 1990-х годов.

Источники

• Agarwal, D. P. (2001). «Genetic polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes». Pathologie Biologie, 49(9), 703–709.
• Crabb, D. W., Matsumoto, M., Chang, D., & You, M. (2004). «Overview of the role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase and their variants in the genesis of alcohol-related pathology». Proceedings of the Nutrition Society, 63(1), 49–63.
• Edenberg, H. J. (2007). «The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants». Alcohol Research & Health, 30(1), 5–13.
• Hurley, T. D., Edenberg, H. J., & Li, T. K. (2002). «The pharmacogenomics of alcoholism». International Review of Neurobiology, 54, 1–31.
• Jörnvall, H., Höög, J. O., & Persson, B. (1999). «SDR and MDR: completed genome sequences show these protein families to be large, of old origin, and of complex nature». FEBS Letters, 445(2-3), 261–264.
• Li, T. K., & Theorell, H. (1969). «Human liver alcohol dehydrogenase: purification and characterization of multiple forms». Acta Chemica Scandinavica, 23(3), 892–902.