Ацетилхолин

Ацетилхолин — это органическое соединение, четвертичное аммониевое основание, выполняющее в живых организмах роль нейромедиатора, то есть химического посредника, передающего нервные импульсы между нейронами, а также от нейронов к мышечным и железистым клеткам. Является одним из ключевых нейромедиаторов в центральной и периферической нервной системе человека и многих животных.

Химическая структура и свойства

Ацетилхолин представляет собой сложный эфир уксусной кислоты и холина. Его химическая формула — C₇H₁₆NO₂⁺. Молекула ацетилхолина содержит положительно заряженную четвертичную аммониевую группу, которая определяет его высокую полярность и способность взаимодействовать со специфическими рецепторами. Ацетилхолин является катионом при физиологических значениях pH.

В чистом виде ацетилхолин представляет собой белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Он крайне нестабилен в биологических жидкостях и быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой. Период полураспада ацетилхолина в синаптической щели составляет около 1–2 миллисекунд, что обеспечивает высокую точность и быстроту передачи сигнала.

История открытия

В 1914 году английский физиолог Генри Дейл впервые выделил ацетилхолин из спорыньи и описал его физиологическое действие. Он показал, что это вещество способно вызывать замедление сердечного ритма и снижение артериального давления, имитируя эффект стимуляции блуждающего нерва. В 1921 году австрийский фармаколог Отто Лёви в классическом эксперименте на изолированных сердцах лягушек доказал, что при стимуляции блуждающего нерва выделяется химическое вещество, которое он назвал «вагус-субстанцией». Позднее было установлено, что это вещество идентично ацетилхолину. В 1936 году Генри Дейл и Отто Лёви были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся химической передачи нервных импульсов».

Синтез и метаболизм

Синтез

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов из двух предшественников: холина и ацетил-кофермента А (ацетил-КоА). Реакцию катализирует фермент холинацетилтрансфераза. Холин поступает в нейрон из внеклеточной жидкости с помощью специализированного транспортёра, а ацетил-КоА образуется в митохондриях. После синтеза ацетилхолин упаковывается в синаптические пузырьки с помощью везикулярного переносчика ацетилхолина.

Деградация

После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту. Холин затем повторно захватывается пресинаптическим окончанием и используется для нового синтеза ацетилхолина. Этот механизм реутилизации является важным этапом метаболизма нейромедиатора.

Рецепторы ацетилхолина

Ацетилхолин действует на два основных типа рецепторов, различающихся по фармакологическим свойствам и механизму действия:

Никотиновые рецепторы (n-холинорецепторы)

Никотиновые рецепторы являются ионотропными, то есть представляют собой ионные каналы, открывающиеся при связывании ацетилхолина. Они состоят из пяти субъединиц и при активации пропускают ионы натрия и калия, что приводит к деполяризации мембраны и возникновению возбуждающего постсинаптического потенциала. Никотиновые рецепторы подразделяются на:

• Мышечные рецепторы: локализованы в нервно-мышечных синапсах скелетных мышц, обеспечивают сокращение мышц.
• Нейрональные рецепторы: находятся в центральной нервной системе и вегетативных ганглиях, участвуют в регуляции когнитивных функций, внимания, памяти и передачи сигналов в вегетативной нервной системе.

Мускариновые рецепторы (m-холинорецепторы)

Мускариновые рецепторы являются метаботропными, то есть связаны с G-белками и запускают каскад внутриклеточных сигнальных путей. Они подразделяются на пять подтипов (M1–M5), каждый из которых имеет свою локализацию и функцию:

• M1-рецепторы: преимущественно в коре головного мозга и гиппокампе, участвуют в процессах памяти и обучения.
• M2-рецепторы: в сердце, снижают частоту и силу сердечных сокращений.
• M3-рецепторы: в гладких мышцах внутренних органов, железах и сосудах, вызывают их сокращение или секрецию.
• M4 и M5 рецепторы: менее изучены, участвуют в регуляции дофаминовой системы и двигательной активности.

Функции в организме

Периферическая нервная система

В периферической нервной системе ацетилхолин выполняет ключевую роль в передаче сигналов в трёх основных областях:

1. Нервно-мышечные синапсы: ацетилхин высвобождается из окончаний мотонейронов и связывается с никотиновыми рецепторами на мышечных волокнах, вызывая их сокращение.
2. Вегетативные ганглии: ацетилхолин является медиатором в синапсах между преганглионарными и постганглионарными волокнами как симпатической, так и парасимпатической нервной системы.
3. Парасимпатические эффекторы: постганглионарные парасимпатические волокна выделяют ацетилхолин, который действует на мускариновые рецепторы органов-мишеней, вызывая, например, замедление пульса, сужение зрачков, усиление перистальтики кишечника и секреции слюнных желез.

Центральная нервная система

В головном мозге ацетилхолин участвует в регуляции многих процессов:

• Когнитивные функции: ацетилхолин играет важную роль в процессах внимания, обучения и формирования памяти. Дефицит ацетилхолина в определённых областях мозга связывают с развитием болезни Альцгеймера.
• Двигательная активность: ацетилхолин участвует в регуляции движений через базальные ганглии.
• Сон и бодрствование: ацетилхолин способствует активации коры головного мозга и поддержанию бодрствования.
• Эмоции и мотивация: холинергическая система взаимодействует с дофаминовой и другими нейромедиаторными системами, влияя на эмоциональное состояние.

Фармакология и клиническое значение

Ацетилхолин и его аналоги, а также вещества, влияющие на холинергическую передачу, широко используются в медицине.

Агонисты и антагонисты

• Агонисты никотиновых рецепторов: например, никотин (содержится в табаке), цитизин (используется для лечения никотиновой зависимости).
• Антагонисты никотиновых рецепторов: например, тубокурарин (миорелаксант, применяемый при наркозе), гексаметоний (ганглиоблокатор).
• Агонисты мускариновых рецепторов: например, пилокарпин (применяется при глаукоме), ацеклидин.
• Антагонисты мускариновых рецепторов (холиноблокаторы): например, атропин (применяется при брадикардии, отравлениях фосфорорганическими соединениями), скополамин (при укачивании).

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Препараты, блокирующие разрушение ацетилхолина, увеличивают его концентрацию в синаптической щели. К ним относятся:

• Обратимые ингибиторы: неостигмин, пиридостигмин (применяются при миастении гравис), донепезил, ривастигмин (применяются при болезни Альцгеймера).
• Необратимые ингибиторы: фосфорорганические соединения (зарин, зоман, многие инсектициды), вызывающие тяжелые отравления, сопровождающиеся гиперсаливацией, бронхоспазмом, судорогами и параличом.

Патологии, связанные с нарушением холинергической передачи

• Болезнь Альцгеймера: характеризуется дегенерацией холинергических нейронов в базальных ядрах переднего мозга, что приводит к снижению уровня ацетилхолина и когнитивным нарушениям.
• Миастения гравис: аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываются антитела к никотиновым рецепторам нервно-мышечных синапсов, что приводит к мышечной слабости.
• Ботулизм: токсин ботулизма блокирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний, вызывая паралич мышц.
• Отравления фосфорорганическими соединениями: вызывают избыточное накопление ацетилхолина в синапсах, приводя к холинергическому кризу.

Интересные факты

• Ацетилхолин был первым нейромедиатором, открытым в 1914 году.
• Яд кураре, используемый индейцами Южной Америки для охоты, блокирует никотиновые рецепторы в нервно-мышечных синапсах, вызывая паралич.
• Ботулинический токсин, один из самых сильных известных ядов, действует именно на механизм высвобождения ацетилхолина.
• В коже человека ацетилхолин участвует в регуляции потоотделения и расширения сосудов.

Источники

1. Гайтон А.К., Холл Дж.Э. «Медицинская физиология». Логика, 2008.
2. Катцунг Б.Г. «Базисная и клиническая фармакология». Бином, 2014.
3. Зефиров А.Л., Халилов И.А. «Ацетилхолин: синтез, метаболизм, рецепторы». Казанский медицинский журнал, 2015.
4. Purves D., Augustine G.J., Fitzpatrick D. et al. «Neuroscience». Sinauer Associates, 2018.
5. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. et al. «Rang and Dale's Pharmacology». Elsevier, 2019.