Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание головного мозга, являющееся наиболее распространённой причиной деменции (слабоумия) у пожилых людей. Характеризуется необратимым разрушением нейронов, накоплением патологических белков (амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков) в тканях мозга, что приводит к постепенной утрате когнитивных функций, памяти, способности к самообслуживанию и, в конечном итоге, к смерти. Заболевание названо по имени немецкого психиатра и невропатолога Алоиса Альцгеймера, впервые описавшего его в 1906 году.

История

Первое клиническое описание болезни было сделано Алоисом Альцгеймером в 1906 году. Он наблюдал пациентку Августу Детер, 51 года, с прогрессирующей потерей памяти, дезориентацией, подозрительностью и галлюцинациями. После её смерти вскрытие выявило характерные изменения в ткани мозга: атрофию коры, а также отложения амилоида (сенильные бляшки) и скопления изменённого тау-белка (нейрофибриллярные клубки). В 1910 году коллега Альцгеймера, Эмиль Крепелин, ввёл термин «болезнь Альцгеймера» в свой учебник по психиатрии.

На протяжении большей части XX века болезнь считалась редким заболеванием, поражающим людей среднего возраста (пресенильная деменция). Только в 1970-х годах, благодаря работам Роберта Кацмана и других исследователей, стало очевидно, что клиническая и патологическая картина болезни Альцгеймера идентична наиболее распространённой форме старческого слабоумия, сенильной деменции альцгеймеровского типа. Это привело к пересмотру взглядов и признанию болезни Альцгеймера основной причиной деменции у пожилых.

Этиология и патогенез

Этиология болезни Альцгеймера до конца не изучена. Считается, что заболевание развивается вследствие сложного взаимодействия генетических, экологических и возрастных факторов. Выделяют две основные формы: семейную (наследственную, составляющую менее 5% случаев) и спорадическую (возникающую у людей без отягощённого семейного анамнеза).

Генетические факторы

Семейная форма обусловлена мутациями в генах, отвечающих за продукцию белка-предшественника амилоида (APP), а также пресенилина-1 (PSEN1) и пресенилина-2 (PSEN2). Наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется в относительно молодом возрасте (до 65 лет).

Для спорадической формы наиболее значимым генетическим фактором риска является аллель ε4 гена аполипопротеина E (ApoE4). Носительство одной копии ApoE4 увеличивает риск развития болезни в 2–3 раза, двух копий — в 8–12 раз. Другие идентифицированные гены риска включают TREM2, CLU, BIN1 и PICALM, влияющие на иммунные и воспалительные процессы в мозге, липидный обмен и эндоцитоз.

Амилоидная гипотеза

Долгое время доминирующей теорией патогенеза была амилоидная гипотеза. Согласно ей, первопричиной заболевания является нарушение метаболизма белка-предшественника амилоида. Из APP в результате последовательного действия ферментов (бета- и гамма-секретаз) образуются пептиды амилоида-β (Aβ) разной длины. В норме они выводятся из мозга. При болезни Альцгеймера происходит накопление наиболее агрессивных форм Aβ (например, Aβ42), которые агрегируют, образуя нерастворимые амилоидные бляшки. Эти бляшки и их растворимые олигомеры запускают каскад нейротоксических реакций: активацию микроглии, оксидативный стресс, гиперфосфорилирование тау-белка и, в конечном счёте, гибель нейронов.

Тау-гипотеза

Альтернативная и дополняющая гипотеза связывает развитие заболевания с патологией тау-белка. В здоровых нейронах тау-белок стабилизирует микротрубочки — цитоскелетные структуры, необходимые для внутриклеточного транспорта. При болезни Альцгеймера происходит аномальное гиперфосфорилирование тау-белка, что приводит к его откреплению от микротрубочек и агрегации в парные спиральные филаменты, образующие нейрофибриллярные клубки. Это нарушает транспорт веществ внутри нейрона, вызывая его дисфункцию и гибель.

В настоящее время считается, что патология Aβ и тау-белка тесно связаны. Распространение тау-патологии по определённым трактам мозга коррелирует с клинической картиной и стадией заболевания, в то время как амилоидная нагрузка может быть значительной уже на доклинических стадиях.

Нейрохимические изменения и атрофия

Процесс нейродегенерации при болезни Альцгеймера носит избирательный характер. Наиболее ранимыми являются нейроны гиппокампа (зоны мозга, критически важной для формирования новых воспоминаний), энторинальной коры, а затем и ассоциативных зон коры больших полушарий. Массовая гибель нейронов приводит к выраженной атрофии мозга, особенно в височных и теменных долях, расширению желудочков и уплощению извилин. На нейрохимическом уровне отмечается значительный дефицит ацетилхолина — нейромедиатора, необходимого для процессов памяти и обучения.

Классификация

В зависимости от возраста начала симптомов выделяют две формы:

• Ранняя болезнь Альцгеймера (с ранним началом): развивается до 65 лет. Часто связана с наследственными мутациями и прогрессирует быстрее.
• Поздняя болезнь Альцгеймера (с поздним началом): развивается после 65 лет. Составляет подавляющее большинство случаев (более 90–95%).

Клиническая картина и стадии

Заболевание начинается незаметно, за много лет до появления выраженных симптомов, с доклинической стадии. Прогрессирование обычно делится на несколько стадий, классическим описанием которых служит шкала стадий Глобального ухудшения (GDS) Барри Рейсберга и модель FAST (Functional Assessment Staging).

Доклиническая (пресимптоматическая) стадия

На этой стадии у человека нет жалоб на память, но в головном мозге уже происходят патологические процессы: накапливается амилоид, активируется микроглия. Изменения могут быть зарегистрированы с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с амилоидными трейсерами или анализа спинномозговой жидкости (ликвора).

Стадия лёгких когнитивных нарушений (MCI)

Это переходная стадия между нормальным старением и деменцией. Человек и/или его близкие замечают ухудшение памяти (например, забывание недавних событий, имён, планов), но повседневная активность (работа, ведение быта) нарушается незначительно. При обследовании выявляются объективные когнитивные дефициты, но они не достигают уровня деменции. Значительная часть людей с лёгкими когнитивными нарушениями впоследствии прогрессирует до болезни Альцгеймера.

Деменция (лёгкая стадия)

Когнитивные нарушения становятся очевидными. Основные признаки:

• Снижение кратковременной памяти: пациент с трудом усваивает новую информацию, забывает недавние события, теряет вещи, повторяет вопросы.
• Нарушения речи (афазия): подбор слов становится затруднённым, речь обедняется.
• Снижение исполнительных функций: трудности с планированием, организацией, решением задач.
• Изменения личности и настроения: апатия, раздражительность, депрессия, тревожность.

Пациент всё ещё может выполнять привычную работу, но нуждается в контроле при сложных действиях (финансы, вождение автомобиля).

Деменция (умеренная стадия)

Нарушения становятся выраженными, делая самостоятельное существование невозможным. Характерно:

• Прогрессирующее забывание автобиографических событий, дезориентация во времени и пространстве (путает день недели, время суток, может заблудиться в собственном районе).
• Апраксия: потеря навыков одевания, приготовления пищи, использования бытовых приборов.
• Выраженные речевые нарушения: речь становится непонятной, с отдельными бессмысленными словами или повторяемыми фразами.
• Поведенческие и психотические симптомы (BPSD): бред (часто идеи ущерба — обвинения в краже, неверности), галлюцинации (зрительные), агрессия (вербальная и физическая), возбуждение, бесцельное хождение, нарушения сна.
• Утрата способности следить за личной гигиеной.

Деменция (тяжёлая стадия)

На этом этапе пациент полностью зависит от постороннего ухода. Наблюдается:

• Резкий распад речи до отдельных звуков или полной утраты вербальной коммуникации.
• Потеря памяти на всю жизнь, не узнавание близких (включая родных).
• Утрата способности ходить, сидеть, глотать (этап поздней дисфагии).
• Недержание мочи и кала.
• Развитие контрактур и пролежней у лежачих больных.

Смерть наступает, как правило, от сопутствующих заболеваний: пневмонии (вследствие дисфагии и аспирации), сепсиса или осложнений, связанных с обездвиженностью.

Диагностика

Диагноз болезни Альцгеймера ставится на основании клинических критериев, данных анамнеза, нейропсихологического тестирования и лабораторно-инструментальных методов, которые позволяют исключить другие причины деменции (например, сосудистую деменцию, деменцию с тельцами Леви, дефицит витамина B12, гипотиреоз, нормотензивную гидроцефалию).

Клинический диагноз

Ключевую роль играет неврологический осмотр и оценка когнитивных функций. Наиболее распространёнными скрининговыми тестами являются: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) и Монреальская когнитивная оценка (MoCA). Также проводится нейропсихологическое исследование для оценки профиля когнитивных нарушений (память, речь, внимание, исполнительные функции). Диагноз обычно делится на вероятный и возможный.

Исследования биомаркеров

Для повышения точности диагноза используются высокотехнологичные методы:

• Анализ спинномозговой жидкости (ликвора): характеризуется снижением уровня Aβ42 и повышением концентрации фосфорилированного (p-tau 181) и общего тау-белка (t-tau).
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ):
• ПЭТ с амилоидными трейсерами (например, флорбетапир) позволяет визуализировать амилоидные бляшки в мозге.
• ПЭТ с тау-тресерами — визуализирует нейрофибриллярные клубки.
• ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) — отражает снижение метаболизма глюкозы в поражённых областях мозга (височные и теменные доли).
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: выявляет характерную атрофию медиальных отделов височных долей (включая гиппокамп), что является ключевым признаком.

Диагноз может считаться достоверным только при посмертном патологоанатомическом подтверждении (обнаружение амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков).

Лечение

На сегодняшний день не существует лекарства, способного излечить болезнь Альцгеймера или остановить её прогрессирование. Терапия направлена на облегчение симптомов и замедление темпов их нарастания. Лечение комплексное, включает медикаментозные и немедикаментозные подходы.

Медикаментозная терапия

• Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин) — повышают уровень ацетилхолина в синаптической щели, что улучшает когнитивные функции (память, внимание) на ранних и умеренных стадиях. Эффект скромный, у части пациентов он отсутствует, возможны побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и брадикардия.
• Мемантин — антагонист NMDA-глутаматных рецепторов, защищающий нейроны от эксайтотоксичности (повреждению избытком глутамата). Применяется на умеренной и тяжёлой стадиях, несколько замедляет прогрессирование когнитивных и функциональных нарушений.
• Комбинация ингибитора ацетилхолинэстеразы + мемантина (донепезил + мемантин) может давать больший клинический эффект.

Недавно (с 2021 года) был зарегистрирован новый класс препаратов — моноклональные антитела против амилоида (адуканумаб, леканемаб). Они замедляют накопление амилоидных бляшек и в клинических испытаниях показали замедление когнитивного снижения (на 27–35% у леканемаба) у пациентов с ранней стадией и с лёгкими когнитивными нарушениями. Однако их применение сопряжено с риском развития амилоид-связанных аномалий васкуляризации (ARIA) — отёков или микрогеморрагий в мозге. Препараты доступны в США, но в России пока не зарегистрированы.

Немедикаментозные методы

• Когнитивная стимуляция, эрготерапия, занятия по памяти, музыкальная терапия.
• Поведенческая терапия: создание структурированной и безопасной среды, работа с поведенческими нарушениями (агрессия, возбуждение).
• Обучение ухаживающих родственников методам ухода и снижения стресса.

Прогноз

Прогноз при болезни Альцгеймера неблагоприятный. Заболевание неуклонно прогрессирует. Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза варьирует от 4 до 8 лет, хотя некоторые пациенты могут жить до 20 лет. Факторами, ускоряющими прогрессирование, являются выраженные сопутствующие заболевания, депрессия, ранний возраст начала. Смерть обычно наступает на поздних стадиях от осложнений — пневмонии, сепсиса, трофических нарушений.

Эпидемиология

Болезнь Альцгеймера является самым распространённым нейродегенеративным заболеванием. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире около 50 миллионов человек страдают деменцией, и 60–70% из них приходится на болезнь Альцгеймера. Распространённость резко возрастает с возрастом: у людей 65–74 лет — около 3%, у лиц старше 85 лет — более 30–40%. В России, по разным оценкам, проживает от 1 до 2 миллионов человек с деменцией. По прогнозам, в связи с увеличением продолжительности жизни, число заболевших будет неуклонно расти.

Профилактика

Эффективных методов первичной профилактики не разработано, но эпидемиологические исследования связывают снижение риска с определёнными модифицируемыми факторами:

• Физическая активность: регулярные аэробные нагрузки (ходьба, плавание) улучшают мозговой кровоток и нейрогенез.
• Когнитивная активность: сохранение социальных связей, обучение новому, чтение, разгадывание головоломок.
• Контроль сердечно-сосудистых факторов: контроль артериального давления, уровня холестерина и сахара в крови.
• Средиземноморская диета (с акцентом на омега-3 жирные кислоты, овощи, фрукты, орехи).
• Отказ от курения и злоупотребления алкоголем.

Социальное и экономическое бремя

Болезнь Альцгеймера накладывает огромное бремя на семью пациента и общество в целом. Уход за человеком с деменцией требует почти круглосуточного внимания (как для самого пациента, так и для ухаживающего, который часто испытывает психоэмоциональное выгорание). Экономическое бремя складывается из прямых медицинских расходов (лекарства, госпитализации, клинические исследования) и непрямых (потеря дохода, оплата сиделок, помещение в специализированные пансионы ухода). Во всех странах мира расходы на лечение деменции составляют значительную часть бюджетов здравоохранения. В связи с этим во многих государствах разработаны национальные стратегии по борьбе с деменцией.

Источники

• Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И. Неврология. Национальное руководство. Краткое издание. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
• Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Деменции: руководство для врачей. — М.: МЕДпресс-информ, 2017.
• Alzheimer's Association. 2023 Alzheimer's Disease Facts and Figures. // Alzheimer's & Dementia. — 2023. — Vol. 19, No. 4.
• Prince M., Bryce R., Albanese E. et al. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. // Alzheimer's & Dementia. — 2013. — Vol. 9, No. 1.
• Selkoe D.J. Alzheimer disease and frontotemporal dementia. // Harrison's Principles of Internal Medicine, 21th edition. — 2022.