Бета-лактамные антибиотики¶

Бета-лактамные антибиотики — группа антибактериальных препаратов, объединённых наличием в молекуле бета-лактамного кольца — четырёхчленного циклического амида, образованного атомами азота и углерода. Именно это структурное звено обеспечивает связывание с мишенями в бактериальной клетке и определяет основной механизм действия. К группе относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы и ингибиторы бета-лактамаз. Бета-лактамы составляют наиболее широко применяемый класс антибиотиков в клинической практике.

¶История открытия

Первый представитель группы — пенициллин — был выделен Александром Флемингом в 1928 году из плесневого гриба Penicillium notatum. Наблюдение за подавлением роста стафилококков вокруг колонии плесени положило начало эре антибиотикотерапии. В 1940-х годах Хоуард Флори и Эрнст Чейн разработали методы получения очищенного пенициллина, что позволило применять его в медицине. Промышленное производство было налажено в США и Великобритании в годы Второй мировой войны.

В 1945 году Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В дальнейшем были открыты цефалоспорины (из грибов Cephalosporium, 1948), затем полусинтетические пенициллины, а в 1970–1980-е годы — карбапенемы и монобактамы. В СССР работы по получению пенициллина велись З. В. Ермольевой, организовавшей промышленный выпуск препарата в 1944 году.

¶Механизм действия

Бета-лактамы действуют бактерицидно, нарушая синтез пептидогликана — основного компонента клеточной стенки бактерий. Мишенью служат пенициллинсвязывающие белки (транспептидазы), катализирующие поперечные сшивки между цепями пептидогликана. Молекула антибиотика по строению напоминает концевой фрагмент D-аланил-D-аланина — естественного субстрата фермента, — и необратимо ацилирует его активный центр. В результате клеточная стенка теряет прочность, растущая бактерия лизируется под действием осмотического давления. Поскольку у клеток человека пептидогликан отсутствует, избирательная токсичность бета-лактамов относительно низка.

¶Классификация

Ингибиторы бета-лактамаз не обладают выраженным антибактериальным эффектом, но необратимо блокируют ферменты, разрушающие антибиотик, и тем самым восстанавливают его активность.

¶Спектр активности и применение

Природный бензилпенициллин активен преимущественно против грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков) и спирохет. Аминопенициллины расширены на часть грамотрицательных бактерий. Цефалоспорины поздних поколений и карбапенемы перекрывают широкий круг возбудителей, включая синегнойную палочку и анаэробы.

Бета-лактамы применяются при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, при сепсисе, менингите, эндокардите, а также в периоперационной профилактике. В России и других странах они входят в перечни жизненно необходимых лекарственных препаратов.

¶Резистентность

Основной механизм устойчивости бактерий — продукция бета-лактамаз, ферментов, гидролизующих бета-лактамное кольцо. Известны сотни таких ферментов, включая расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемазы. Другие механизмы — изменение пенициллинсвязывающих белков (например, у метициллинрезистентного золотистого стафилококка) и снижение проницаемости клеточной стенки. Борьба с резистентностью ведётся путём комбинирования с ингибиторами, создания новых молекул и ограничения необоснованного применения антибиотиков.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции — аллергические: от сыпи до анафилактического шока, поэтому перед назначением пенициллинов уточняют анамнез. Возможны диарея, кандидоз, реже — нейротоксичность и поражение почек. Перекрёстная аллергия внутри группы выражена в разной степени.

¶Значение

Бета-лактамы остаются основой антибактериальной терапии благодаря бактерицидному действию, широкому спектру и относительно низкой токсичности. Их эффективность напрямую зависит от рационального применения, поскольку распространение резистентности признано одной из глобальных проблем здравоохранения.

Источники: материалы по клинической фармакологии антибактериальных препаратов; руководства по микробиологии; обзоры по механизмам антибиотикорезистентности.