Карбапенемы

Карбапенемы — это класс антибактериальных препаратов из группы бета-лактамных антибиотиков, характеризующихся чрезвычайно широким спектром действия, высокой активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также анаэробов. Карбапенемы рассматриваются как антибиотики резерва, применяемые при тяжёлых, жизнеугрожающих инфекциях, особенно вызванных полирезистентными микроорганизмами, устойчивыми к другим классам антибиотиков.

История открытия и разработки

Первым представителем класса карбапенемов стал тиенамицин, выделенный в 1976 году из почвенной бактерии Streptomyces cattleya сотрудниками компании Merck Sharp & Dohme. Тиенамицин обладал уникальной антимикробной активностью, но был нестабилен в водных растворах и быстро разрушался в организме человека под действием фермента дегидропептидазы-1 (DHP-1), локализованного в почечных канальцах.

В 1985 году на основе тиенамицина был синтезирован первый клинически применимый карбапенем — имипенем. Для преодоления метаболической нестабильности его стали комбинировать с ингибитором DHP-1 — циластатином (препарат «Тиенам»). В 1987 году был одобрен меропенем, который не требовал комбинации с циластатином. В последующие десятилетия были разработаны и внедрены в практику другие карбапенемы: эртапенем (2001), дорипенем (2005), биапенем (зарегистрирован в Японии в 2002 году) и панипенем (используется в некоторых странах Азии).

Химическая структура и свойства

Карбапенемы относятся к бета-лактамным антибиотикам. Их молекула содержит бета-лактамное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом (в отличие от пенициллинов, где пятичленное кольцо тиазолидиновое, и цефалоспоринов, где шестичленное дигидротиазиновое). Отличительная особенность — наличие атома углерода вместо серы в положении 1 пятичленного кольца и транс-конфигурация боковой цепи у атома углерода 6. Эти структурные особенности обеспечивают высокую устойчивость к действию большинства бета-лактамаз, включая расширенного спектра (ESBL) и AmpC-цефалоспориназы.

Классификация

Карбапенемы подразделяют на две основные группы по спектру активности и клиническому применению:

Неантипсевдомонадные (группа 1)

• Эртапенем — обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, анаэробов и грамположительных кокков, но не действует на Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. Благодаря длительному периоду полувыведения (около 4 часов) применяется один раз в сутки.

Антипсевдомонадные (группа 2)

• Имипенем/циластатин — первый представитель класса, активен в отношении P. aeruginosa. Требует комбинации с циластатином для предотвращения почечного метаболизма. Обладает проконвульсивной активностью (может снижать порог судорожной готовности).
• Меропенем — наиболее широко используемый карбапенем. Не требует ингибитора DHP-1. Обладает меньшей нейротоксичностью по сравнению с имипенемом.
• Дорипенем — по спектру активности близок к меропенему, но in vitro проявляет несколько более высокую активность в отношении P. aeruginosa.
• Биапенем — зарегистрирован в ряде стран, в том числе в России. Обладает сходным с меропенем спектром.
• Панипенем/бетамипрон — используется в Японии и Китае, комбинируется с ингибитором почечной дегидропептидазы бетамипроном.

Механизм действия

Карбапенемы оказывают бактерицидное действие, ингибируя синтез клеточной стенки бактерий. Они связываются с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) — ферментами, участвующими в сборке пептидогликана. Блокировка ПСБ приводит к нарушению структуры клеточной стенки, осмотическому дисбалансу и гибели бактериальной клетки. Ключевое преимущество карбапенемов — их способность связываться с широким спектром ПСБ, включая ПСБ-2 и ПСБ-3, что делает их эффективными против многих резистентных штаммов.

Спектр антимикробной активности

Карбапенемы обладают одним из самых широких спектров среди всех антибиотиков:

• Грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis (чувствительность Enterococcus faecium вариабельна).
• Грамотрицательные бактерии: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter spp., Morganella morganii, Providencia spp. Активны против большинства штаммов, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) и AmpC-цефалоспориназы.
• Неферментирующие грамотрицательные бактерии: Pseudomonas aeruginosa (активность зависит от конкретного карбапенема, особенно эффективен дорипенем), Acinetobacter baumannii (чувствительность снижена у многих штаммов).
• Анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.

Показания к применению

Карбапенемы являются препаратами выбора или резерва при следующих состояниях:

• Внутрибольничная пневмония (в том числе вентилятор-ассоциированная).
• Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит).
• Осложнённые интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы брюшной полости).
• Инфекции кожи и мягких тканей (включая диабетическую стопу).
• Инфекции костей и суставов (остеомиелит, септический артрит).
• Сепсис и септический шок (особенно при подозрении на полирезистентную флору).
• Инфекции у пациентов с нейтропенией (фебрильная нейтропения).
• Менингит (меропенем является препаратом выбора при бактериальном менингите, вызванном резистентными штаммами; имипенем не применяется из-за риска судорог).

Побочные эффекты

Карбапенемы в целом хорошо переносятся, но могут вызывать следующие нежелательные реакции:

• Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, диарея (включая Clostridioides difficile-ассоциированную диарею).
• Неврологические: головная боль, головокружение, судороги (наиболее характерно для имипенема, особенно при почечной недостаточности и высокой дозировке).
• Аллергические: кожная сыпь, крапивница, зуд. Возможна перекрёстная аллергия с другими бета-лактамами (пенициллины, цефалоспорины), хотя частота низкая (около 1–5%).
• Гепатотоксичность: транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы.
• Гематологические: тромбоцитоз, эозинофилия, редко — лейкопения или агранулоцитоз.
• Местные реакции: флебит, боль в месте инъекции (при внутривенном введении).

Резистентность

Устойчивость к карбапенемам является серьёзной проблемой современной медицины. Основные механизмы резистентности:

• Продукция карбапенемаз — ферментов, гидролизующих карбапенемы. Наиболее клинически значимые:
• KPC (Klebsiella pneumoniae карбапенемаза) — класс A сериновых бета-лактамаз.
• NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase) — класс B, металло-бета-лактамаза.
• VIM, IMP — другие металло-бета-лактамазы.
• OXA-48 — класс D, сериновая оксациллиназа.
• Изменение проницаемости внешней мембраны — потеря поринов (например, OprD у P. aeruginosa).
• Активация эффлюксных насосов — активное выведение антибиотика из клетки.
• Модификация пенициллинсвязывающих белков — снижение аффинности к карбапенемам.

Бактерии, продуцирующие карбапенемазы, часто являются полирезистентными (устойчивы к большинству доступных антибиотиков), что требует применения комбинированной терапии (например, комбинация карбапенема с полимиксином, тигециклином или амикацином) или новых препаратов (например, комбинация цефтазидима с авибактамом).

Применение в России

В Российской Федерации карбапенемы включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Наиболее широко используются меропенем, имипенем/циластатин и эртапенем. Дорипенем и биапенем также зарегистрированы, но применяются реже. В клинических рекомендациях Минздрава РФ карбапенемы рекомендованы для эмпирической терапии тяжёлых инфекций, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), при высоком риске полирезистентности.

Источники

• Клинические рекомендации «Рациональное применение антибиотиков в стационаре» (Россия).
• Инструкции по медицинскому применению препаратов (меропенем, имипенем/циластатин, эртапенем, дорипенем).
• Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система).
• Статья «Carbapenems» в журнале Clinical Microbiology Reviews.
• Данные Всемирной организации здравоохранения (WHO) по антибиотикорезистентности.