Бетулиновая кислота: свойства и источники¶

Бетулиновая кислота — органическое соединение растительного происхождения, относящееся к классу тритерпеноидов (пентациклических тритерпеновых кислот) ряда лупана. Химическая формула — C30H48O3, молекулярная масса — 456,7 г/моль. Впервые выделена в 1788 году немецким химиком Иоганном Тобиасом Ловицем из коры берёзы, однако её структура была полностью установлена лишь в середине XX века.

¶Физико-химические свойства

В чистом виде бетулиновая кислота представляет собой белый или слегка желтоватый кристаллический порошок с температурой плавления около 295–298 °C. Соединение практически нерастворимо в воде, умеренно растворимо в этаноле, ацетоне, диметилсульфоксиде и хлороформе. Оптическая активность (удельное вращение) составляет около +8° в пиридине.

Молекула содержит два гидроксильных радикала (при C-3 и C-28) и карбоксильную группу, что обусловливает её амфифильные свойства и способность к образованию сложных эфиров и гликозидов. Бетулиновая кислота устойчива к нагреванию до 200 °C, не окисляется на воздухе при комнатной температуре.

¶Природные источники

Основным промышленным источником бетулиновой кислоты служит внешний слой коры берёзы (берёста). Содержание вещества в берёсте различных видов берёзы варьируется:

• берёза повислая (Betula pendula) — до 20–25 % от сухой массы;
• берёза пушистая (Betula pubescens) — 10–15 %;
• берёза бумажная (Betula papyrifera) — до 25 %;
• берёза даурская (Betula davurica) — 8–12 %.

Помимо берёзы, соединение обнаружено в коре платана, эвкалипта, некоторых видов акации, в кожуре плодов оливы, в листьях розмарина и тимьяна. В берёсте бетулиновая кислота находится в виде смеси с бетулином (тритерпеновым спиртом), из которого её получают путём окисления.

¶Методы получения

Промышленное получение бетулиновой кислоты включает несколько стадий. Сначала из берёсты экстракцией органическими растворителями (толуолом, этанолом, гексаном) выделяют бетулин. Затем бетулин окисляют до бетулиновой кислоты с использованием хромового ангидрида, перманганата калия или каталитического окисления в присутствии соединений рутения. Выход целевого продукта достигает 70–85 %.

Альтернативные методы включают биотехнологический синтез с использованием культур клеток растений, а также химический синтез из доступных тритерпеноидов (например, из лупеола). В лабораторных условиях применяют хроматографическую очистку на силикагеле с последующей перекристаллизацией.

¶Биологическая активность

¶Противоопухолевая активность

Наиболее изученным свойством бетулиновой кислоты является её цитотоксическое действие в отношении различных линий раковых клеток. Механизм действия связывают с индукцией апоптоза через митохондриальный путь, независимо от р53-статуса клеток. В экспериментах показана активность в отношении клеток меланомы, глиобластомы, рака лёгкого, молочной железы, простаты и лейкозов. При этом нормальные клетки (фибробласты, лимфоциты) проявляют значительно меньшую чувствительность к соединению.

¶Противовирусная активность

Бетулиновая кислота и её производные (особенно бетериновой кислоты эфиры) проявляют ингибирующую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Механизм действия заключается в блокировании поздних стадий репликации вируса — сборки и созревания вирусных частиц. Также описана активность против вирусов простого герпеса, энтеровирусов и вируса гепатита С.

¶Противовоспалительное и антимикробное действие

Соединение подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-альфа) и активность фермента циклооксигеназы-2. Антимикробная активность отмечена в отношении грамположительных бактерий, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), а также некоторых штаммов микобактерий туберкулёза.

¶Другие эффекты

Исследования показывают гепатопротекторные, антиоксидантные, гиполипидемические и ранозаживляющие свойства бетулиновой кислоты. В дерматологии производные соединения используются в составе средств для лечения акне и заживления ран.

¶Производные и перспективы применения

На основе бетулиновой кислоты синтезирован ряд полусинтетических производных с улучшенной растворимостью и биодоступностью. Наиболее известным является бевиримат — ингибитор созревания ВИЧ, прошедший клинические испытания II фазы. Другие производные исследуются как кандидаты в противоопухолевые препараты.

В Российской Федерации ведутся разработки по созданию субстанций бетулиновой кислоты из берёсты — отходов лесозаготовительной промышленности. Соединение также используется в косметической промышленности как компонент антивозрастных и противовоспалительных средств.

¶Литература

• Krasutsky P. A. Birch bark research and development // Natural Product Reports, 2006.
• Alakurtti S. et al. Pharmacological properties of the ubiquitous natural product betulin // European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2006.
• Tolstikov G. A. et al. Betulin and its derivatives: chemistry and biological activity // Chemistry for Sustainable Development, 2005.
• Fulda S. Betulinic acid: a natural product with anticancer activity // Molecular Nutrition & Food Research, 2009.