Coxiella burnetii

Coxiella burnetii — это грамотрицательная, облигатно внутриклеточная бактерия, являющаяся возбудителем Ку-лихорадки (коксиеллёза) — зоонозного инфекционного заболевания, распространённого по всему миру. Микроорганизм отличается высокой устойчивостью во внешней среде, способностью к длительному сохранению в виде спороподобных форм и уникальным циклом развития, включающим стадию крупных клеток (LCV) и мелких клеток (SCV). Относится к группе патогенности II (по классификации ВОЗ) и является потенциальным агентом биологического оружия.

История открытия

Заболевание, позже названное Ку-лихорадкой, было впервые описано в 1935 году в Австралии, на бойнях в Квинсленде. Вспышки лихорадки неясной этиологии среди рабочих скотобоен и мясников привлекли внимание врачей Эдварда Деррика и Джона Смита. В 1937 году Деррик выделил возбудителя, передав материал для дальнейшего изучения австралийскому вирусологу Фрэнку Бернету (лауреату Нобелевской премии). В 1939 году американский исследователь Херолд Кокс (Гарольд Кокс) независимо выделил аналогичный микроорганизм от клещей в Монтане (США). Первоначально патоген ошибочно отнесли к риккетсиям, назвав Rickettsia burnetii (в честь Бернета). Однако в 1948 году на основании отличий в строении и цикле развития бактерию выделили в отдельный род Coxiella (в честь Кокса), а вид получил название Coxiella burnetii.

Таксономия и морфология

Таксономическое положение

Coxiella burnetii относится к:

• Домен: Bacteria
• Тип: Proteobacteria
• Класс: Gammaproteobacteria
• Порядок: Legionellales
• Семейство: Coxiellaceae
• Род: Coxiella
• Вид: Coxiella burnetii

Ранее бактерию ошибочно относили к порядку Rickettsiales, но генетический анализ показал её близость к легионеллам (Legionella pneumophila).

Морфология

Coxiella burnetii представляет собой полиморфную палочковидную бактерию размером 0,2–0,4 × 0,4–1,0 мкм. Клетки имеют две основные морфологические формы:

• Мелкие клеточные варианты (SCV — Small Cell Variant) — размер 0,2–0,5 мкм. Это метаболически неактивные, спороподобные формы, устойчивые к высыханию, нагреванию, ультрафиолету и дезинфицирующим средствам. SCV выживают в почве, пыли и навозе до нескольких лет.
• Крупные клеточные варианты (LCV — Large Cell Variant) — размер 0,5–1,0 мкм. Это активно размножающиеся вегетативные формы, характерные для внутриклеточной стадии в фаголизосомах хозяина.

Бактерия не имеет жгутиков, но образует микрокапсулу. Грамотрицательна, хотя окрашивается по Граму слабо. Для выявления применяют окраску по Гимзе, Маккиавелло или иммунофлуоресценцию.

Геном и генетика

Геном Coxiella burnetii представлен одной кольцевой хромосомой размером около 2,0–2,1 млн пар оснований (штамм Nine Mile RSA 493 — 1 995 275 п.о.). Содержит около 2000 генов, кодирующих белки. Характерной особенностью является наличие множества псевдогенов и редуцированный метаболизм — результат эволюции к облигатному внутриклеточному паразитизму. Геном содержит плазмиды (QpH1, QpRS, QpDG, QpDV), которые связаны с вирулентностью и хроническими формами инфекции.

Генетическая вариабельность проявляется в виде липополисахаридных (LPS) антигенных вариантов:

• Фаза I (virulent) — полный LPS, высокая вирулентность, характерна для природных штаммов.
• Фаза II (avirulent) — укороченный LPS, потеря вирулентности, возникает при пассировании на куриных эмбрионах или в культурах клеток.

Жизненный цикл и патогенез

Цикл развития

Coxiella burnetii — облигатный внутриклеточный паразит, размножающийся исключительно в фаголизосомах клеток хозяина (макрофагах, моноцитах, эндотелиоцитах). Цикл включает:

1. Адгезия и фагоцитоз — SCV прикрепляются к рецепторам клетки (αVβ3-интегрин) и поглощаются.
2. Выживание в фаголизосоме — бактерия ингибирует слияние фагосомы с лизосомой, создавая кислую среду (pH 4,5–5,0), необходимую для метаболизма.
3. Трансформация в LCV — под действием кислого pH SCV превращаются в LCV, начинают делиться (время генерации — 8–12 часов).
4. Высвобождение — через 3–5 дней клетка хозяина разрушается, высвобождая новые SCV и LCV, которые инфицируют соседние клетки.

Факторы патогенности

• Липополисахарид (LPS) — подавляет иммунный ответ, предотвращает активацию комплемента.
• Система секреции IV типа (T4SS) — кодируемая генами dot/icm, инъецирует эффекторные белки в цитоплазму хозяина, модулируя апоптоз и иммунный ответ.
• Белки теплового шока (Hsp) — защищают бактерию от стресса.
• Фосфолипаза C — участвует в разрушении фаголизосомы.

Эпидемиология

Coxiella burnetii распространена повсеместно, за исключением Антарктиды и Новой Зеландии (где заболевание не регистрируется). Основной резервуар — домашние и дикие млекопитающие: крупный и мелкий рогатый скот (коровы, овцы, козы), собаки, кошки, грызуны, кенгуру. Клещи (более 40 видов, в том числе Dermacentor и Ixodes) являются переносчиками, но не обязательным звеном передачи.

Пути передачи

• Аэрогенный (основной) — вдыхание инфицированной пыли, содержащей SCV (навоз, шерсть, солома, почва). Достаточно 1–10 бактерий для заражения.
• Алиментарный — употребление сырого молока или молочных продуктов от инфицированных животных.
• Контактный — через повреждённую кожу при работе с инфицированными тканями (абортированные плоды, плацента).
• Трансмиссивный — через укусы клещей (редко).
• Вертикальный — от матери к плоду (крайне редко).

Группы риска

• Работники сельского хозяйства (фермеры, ветеринары, работники боен).
• Лаборанты, работающие с культурой бактерии.
• Туристы, посещающие эндемичные районы.

Клинические проявления Ку-лихорадки

Инкубационный период — 2–3 недели (от 9 до 40 дней). Заболевание протекает в острой или хронической форме.

Острая форма

• Лихорадка — внезапное повышение температуры до 39–40°C, длится 5–10 дней.
• Головная боль (сильная, ретроорбитальная).
• Миалгии, артралгии.
• Кашель (сухой, позже продуктивный) — признак пневмонии.
• Гепатит (повышение трансаминаз, желтуха у 10–30% больных).
• Сыпь (макулопапулёзная, редко).
• Атипичная пневмония — рентгенологически выявляется у 50–60% пациентов.

Хроническая форма

Развивается у 1–5% инфицированных, чаще у лиц с иммунодефицитом, пороками сердца или беременных. Проявляется через 1–2 года после острой инфекции:

• Эндокардит (наиболее часто — поражение аортального или митрального клапана).
• Хронический гепатит.
• Остеомиелит, васкулит.
• Синдром хронической усталости (постинфекционный).

Диагностика

Лабораторные методы

• Серологические (золотой стандарт):
• ИФА (IgM, IgG к фазам I и II).
• Реакция непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ) — титр IgG к фазе II >1:200 указывает на острую инфекцию; к фазе I >1:800 — на хроническую.
• Молекулярно-генетические:
• ПЦР (выявление ДНК C. burnetii в крови, мокроте, биоптатах).
• Культуральные (выделение на культурах клеток или куриных эмбрионах — только в лабораториях BSL-3).
• Гистологические (окраска биоптатов по Гимзе — выявление внутриклеточных бактерий).

Инструментальные методы

• Рентгенография грудной клетки (пневмония).
• Эхокардиография (вегетации на клапанах при эндокардите).

Лечение

Острая форма

• Доксициклин (100 мг 2 раза в сутки, 14–21 день) — препарат выбора.
• Альтернативы — хлорамфеникол, ципрофлоксацин, азитромицин (при непереносимости тетрациклинов).
• Беременным — ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) на весь срок беременности.

Хроническая форма

• Комбинация доксициклина и гидроксихлорохина (200 мг 3 раза в сутки) — длительность 18–36 месяцев.
• При эндокардите — хирургическое лечение (протезирование клапанов).

Профилактика

Неспецифическая

• Ветеринарный надзор (вакцинация скота, контроль абортов).
• Пастеризация молока.
• Использование респираторов (FFP3) и перчаток при работе с животными.
• Дезинфекция помещений (2% формалин, 1% гипохлорит натрия).

Специфическая

• Вакцина Q-Vax (Целлар-вакцина, Австралия) — инактивированная цельноклеточная вакцина из штамма фазы I. Эффективность 95–100%, но применяется только для групп риска (противопоказана при наличии иммунитета к фазе II — риск реакции гиперчувствительности).
• В России вакцинация не проводится, используется экстренная профилактика доксициклином (100 мг/сут, 5 дней) после контакта.

Эпидемиологическое значение в России

В Российской Федерации Ку-лихорадка регистрируется спорадически, преимущественно в сельскохозяйственных регионах (Ставропольский край, Ростовская область, Алтайский край, Забайкалье). По данным Роспотребнадзора, ежегодно выявляется 50–100 случаев. Основной резервуар — крупный рогатый скот, козы, овцы. В 2010–2020 годах отмечены вспышки в Астраханской области (2015) и Республике Калмыкия (2018), связанные с контактом с инфицированными овцами. Coxiella burnetii включена в перечень возбудителей, требующих регистрации и госпитализации (СП 3.1.2.3496-17).

Источники

1. Maurin M., Raoult D. «Q fever». Clinical Microbiology Reviews, 1999, 12(4): 518–553.
2. Angelakis E., Raoult D. «Q fever». Veterinary Microbiology, 2010, 140(3–4): 297–309.
3. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. «Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3496-17. Профилактика Ку-лихорадки». Москва, 2017.
4. Деррик Э. «Q fever, a new fever entity: clinical features, diagnosis and laboratory investigation». Medical Journal of Australia, 1937, 2: 281–299.
5. Eldin C., Mélenotte C., Mediannikov O. et al. «From Q fever to Coxiella burnetii infection: a paradigm change». Clinical Microbiology Reviews, 2017, 30(1): 115–190.
6. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). «Q fever. Fact sheet». 2023.