Дейодиназа йодтиронинов

Дейодиназа йодтиронинов — это фермент (группа ферментов) класса оксидоредуктаз, катализирующий дейодирование (отщепление атомов йода) тиреоидных гормонов — тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Дейодиназы играют ключевую роль в метаболизме гормонов щитовидной железы, регулируя их локальную и системную активность, а также обеспечивая образование биологически активного Т3 из неактивного предшественника Т4. Ферменты этого семейства содержат селеноцистеин в активном центре, что делает их селензависимыми.

История открытия

Первые указания на существование ферментативного дейодирования тиреоидных гормонов появились в 1950-х годах, когда было обнаружено, что в тканях млекопитающих происходит превращение Т4 в Т3. В 1970-х годах были идентифицированы специфические ферменты, катализирующие этот процесс. В 1990-х годах, с развитием молекулярной биологии, были клонированы и охарактеризованы три основных типа дейодиназ: тип 1 (DIO1), тип 2 (DIO2) и тип 3 (DIO3). Ключевой вклад в изучение этих ферментов внесли исследователи, такие как Дж. К. Галтон, М. Б. Друри и другие.

Классификация и типы

У человека и других млекопитающих выделяют три основных типа дейодиназ, различающихся по локализации, кинетическим свойствам, регуляции и физиологической роли.

Дейодиназа 1-го типа (DIO1)

DIO1 экспрессируется преимущественно в печени, почках, щитовидной железе и скелетных мышцах. Этот фермент катализирует как 5'-дейодирование (превращение Т4 в Т3), так и 5-дейодирование (превращение Т4 в реверсивный Т3, rT3). DIO1 обладает относительно низким сродством к субстрату, но высокой скоростью реакции. Основная функция DIO1 — обеспечение системного уровня Т3 в крови и выведение неактивных метаболитов. Активность DIO1 подавляется при гипотиреозе и стимулируется при гипертиреозе.

Дейодиназа 2-го типа (DIO2)

DIO2 локализуется в головном мозге, гипофизе, бурой жировой ткани, плаценте, сердце и скелетных мышцах. Она катализирует только 5'-дейодирование, превращая Т4 в Т3. DIO2 обладает высоким сродством к Т4, но низкой скоростью реакции. Основная роль DIO2 — обеспечение локального уровня Т3 в тканях, особенно в центральной нервной системе, где она защищает нейроны от дефицита Т3. Активность DIO2, в отличие от DIO1, возрастает при гипотиреозе и снижается при гипертиреозе.

Дейодиназа 3-го типа (DIO3)

DIO3 экспрессируется в плаценте, коже, головном мозге плода, а также в некоторых опухолях. Этот фермент катализирует только 5-дейодирование, превращая Т4 в rT3 и Т3 в дийодтиронин (Т2). DIO3 инактивирует тиреоидные гормоны, защищая ткани от избыточного воздействия Т3. Активность DIO3 особенно высока во время внутриутробного развития, где она регулирует уровень гормонов в плоде. При некоторых заболеваниях (например, при гемангиомах) может наблюдаться патологическая активация DIO3, приводящая к гипотиреозу.

Структура и механизм действия

Все три типа дейодиназ являются мембраносвязанными белками, содержащими селеноцистеин (Sec) в активном центре. Селеноцистеин является 21-й аминокислотой, кодируемой кодоном UGA, который обычно является стоп-кодоном. Вставка Sec в белок требует наличия специальной последовательности SECIS (selenocysteine insertion sequence) в 3'-нетранслируемой области мРНК.

Механизм дейодирования включает перенос электрона от восстановленного тиоредоксина или глутатиона на субстрат. Фермент связывает тиреоидный гормон, и атом йода отщепляется с образованием дейодированного продукта и иодида. Активный центр DIO1 и DIO2 содержит селенолят-анион (Sec-), который является сильным нуклеофилом. В DIO3 механизм может несколько отличаться.

Физиологическая роль

Дейодиназы регулируют концентрацию активного гормона Т3 на системном и локальном уровнях. Это позволяет адаптировать метаболизм к изменяющимся условиям, таким как голодание, стресс, температура окружающей среды и заболевания.

• Системная регуляция: DIO1 в печени и почках превращает Т4 в Т3, поддерживая пул циркулирующего Т3. При гипотиреозе активность DIO1 снижается, что уменьшает потерю Т3.
• Локальная регуляция: DIO2 в головном мозге, гипофизе и других тканях обеспечивает локальное образование Т3 из Т4, независимо от уровня Т3 в крови. Это особенно важно для тканей с высокой потребностью в Т3, таких как нейроны.
• Инактивация: DIO3 инактивирует Т3 и Т4, защищая ткани от избыточного действия гормонов. В плаценте DIO3 предотвращает проникновение материнского Т3 к плоду.

Регуляция активности

Активность дейодиназ регулируется на нескольких уровнях: транскрипционном, посттранскрипционном и посттрансляционном.

• Транскрипционная регуляция: Экспрессия генов DIO1, DIO2 и DIO3 контролируется тиреоидными гормонами, а также другими факторами, такими как гипоксия, цитокины и гормоны роста. Например, T3 подавляет транскрипцию DIO2 и стимулирует DIO1.
• Посттрансляционная регуляция: DIO2 подвергается убиквитин-зависимой деградации в протеасоме. Этот процесс ускоряется при высокой концентрации T4, что позволяет быстро снижать активность фермента.
• Селеновый статус: Поскольку дейодиназы содержат селеноцистеин, их активность зависит от доступности селена в организме. Дефицит селена может приводить к снижению активности DIO1 и DIO2.

Клиническое значение

Нарушения активности дейодиназ связаны с различными заболеваниями.

• Гипотиреоз: При первичном гипотиреозе снижается активность DIO1, что приводит к уменьшению образования T3. Однако активность DIO2 в головном мозге повышается, что помогает поддерживать локальный уровень T3.
• Гипертиреоз: При избытке тиреоидных гормонов активность DIO1 повышается, а DIO2 — снижается.
• Синдром эутиреоидной патологии (non-thyroidal illness syndrome): При тяжёлых заболеваниях (сепсис, инфаркт, голодание) наблюдается снижение активности DIO1 и DIO2, что приводит к низкому уровню T3 при нормальном T4. Это может быть адаптивной реакцией, направленной на снижение метаболизма.
• Опухоли: В некоторых опухолях (например, гемангиомах, феохромоцитомах) наблюдается высокая активность DIO3, что приводит к инактивации T3 и развитию гипотиреоза.
• Наследственные нарушения: Описаны редкие мутации в генах DIO1 и DIO2, приводящие к нарушению метаболизма тиреоидных гормонов.

Интересные факты

• Дейодиназы являются одними из немногих известных селенсодержащих ферментов у человека. Селен в их активном центре необходим для каталитической активности.
• Активность DIO2 в бурой жировой ткани играет роль в термогенезе — процессе выработки тепла.
• У плода DIO3 в плаценте и тканях защищает его от избыточного воздействия материнских тиреоидных гормонов, которые могут быть токсичны для развивающегося мозга.
• Реверсивный T3 (rT3), образующийся при 5-дейодировании T4, считается неактивным метаболитом, хотя некоторые исследования предполагают его возможную физиологическую роль.

Источники

• Bianco, A. C., & Kim, B. W. (2006). Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormone action. Journal of Clinical Investigation, 116(10), 2571–2579.
• Gereben, B., Zavacki, A. M., Ribich, S., et al. (2008). Cellular and molecular basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling. Endocrine Reviews, 29(7), 898–938.
• Köhrle, J. (2000). The deiodinase family: selenoenzymes regulating thyroid hormone availability and action. Cellular and Molecular Life Sciences, 57(13-14), 1853–1863.
• Maia, A. L., Goemann, I. M., Meyer, E. L., & Wajner, S. M. (2011). Deiodinases: the balance of thyroid hormone: type 1 iodothyronine deiodinase in human physiology and disease. Journal of Endocrinology, 209(3), 283–297.
• Mullur, R., Liu, Y. Y., & Brent, G. A. (2014). Thyroid hormone regulation of metabolism. Physiological Reviews, 94(2), 355–382.