Дофаминовая система

Дофаминовая система — это совокупность нейронов (дофаминергических нейронов) головного мозга, которые синтезируют, хранят и выделяют нейромедиатор дофамин, а также рецепторов, к которым этот медиатор связывается. Дофаминовая система является частью более обширной нейромедиаторной сети центральной нервной системы и играет ключевую роль в регуляции двигательной активности, эмоциональной сферы, когнитивных функций (внимание, обучение, память, мотивация), а также в формировании чувства удовлетворения и подкрепления поведения. Нарушения в работе дофаминовой системы лежат в основе ряда серьёзных неврологических и психических расстройств, включая болезнь Паркинсона, шизофрению, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и зависимость.

Анатомия и основные пути

Дофаминовые нейроны сгруппированы в нескольких ядрах (скоплениях) в стволе мозга, преимущественно в среднем мозге. Выделяют несколько основных дофаминергических путей (трактов), каждый из которых связывает определённые области мозга и выполняет специфические функции.

Нигростриатный путь

Этот путь соединяет компактную часть чёрной субстанции (substantia nigra pars compacta) с полосатым телом (стриатумом), входящим в базальные ганглии. Нигростриатный путь является важнейшим компонентом моторной системы. Его функцией является регуляция тонуса мышц, координация движений и их инициация. Дегенерация дофаминовых нейронов именно этого пути вызывает развитие моторных симптомов болезни Паркинсона (тремор, ригидность, гипокинезия, постуральная неустойчивость).

Мезолимбический путь

Начинается в вентральной области покрышки (VTA) среднего мозга и проецируется в лимбические структуры, такие как прилежащее ядро (нуклеус аккумбенс), миндалевидное тело и гиппокамп. Этот путь тесно связан с системой подкрепления, мотивацией, эмоциональными реакциями и формированием зависимости. Выброс дофамина в прилежащем ядре традиционно связывается с переживанием удовольствия, хотя современные данные указывают на его роль в «желании» (стимулирующая значимость) и обучении на основе награды.

Мезокортикальный путь

Также начинается в VTA, но проецируется в кору больших полушарий, особенно в префронтальную кору. Этот путь участвует в регуляции когнитивных функций высшего порядка: рабочей памяти, планирования, внимания, принятия решений и социального поведения. Нарушения в мезокортикальном пути связывают с негативными симптомами и когнитивным дефицитом при шизофрении.

Тубероинфундибулярный путь

Этот путь соединяет дугообразное ядро гипоталамуса с передней долей гипофиза. Дофамин, выделяемый нейронами этого пути, подавляет секрецию пролактина, гормона, отвечающего за лактацию. Этот путь не связан с когнитивными или моторными функциями, но важен для эндокринного контроля.

Другие пути

Существуют и менее исследованные пути, включая дофаминовые проекции в спинной мозг (для контроля вегетативных функций) и некоторые участки обонятельной системы.

Биохимия и физиология

Синтез дофамина

Дофамин синтезируется в цитоплазме нейронов из аминокислоты тирозина. Тирозингидроксилаза (ТГ) превращает L-тирозин в L-ДОФА. Затем L-ДОФА под действием фермента DOPA-декарбоксилазы декарбоксилируется в дофамин. Скорость синтеза лимитируется активностью тирозингидроксилазы, которая может регулироваться обратной связью и под действием различных нейромодуляторов.

Высвобождение и обратный захват

Синтезированный дофамин упаковывается в синаптические пузырьки через везикулярный транспортер моноаминов 2 (VMAT2). При поступлении потенциала действия пузырьки сливаются с пресинаптической мембраной, и дофамин выбрасывается в синаптическую щель. Большая часть высвобожденного дофамина быстро возвращается обратно в пресинаптический нейрон через дофаминовый транспортер (DAT). Ингибирование DAT, например, кокаином или амфетаминами, приводит к длительному повышению концентрации дофамина в синапсе. Часть медиатора, не захваченного обратно, расщепляется ферментами: моноаминоксидазой (МАО) типа А и В и катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ).

Дофаминовые рецепторы

Дофамин действует через семейство рецепторов, сопряжённых с G-белками. Выделяют пять подтипов, которые делятся на два класса:

• D1-подобные рецепторы (D1 и D5): стимулируют аденилатциклазу, увеличивая уровень внутриклеточного цАМФ. Оказывают возбуждающее действие.
• D2-подобные рецепторы (D2, D3, D4): ингибируют аденилатциклазу, снижая уровень цАМФ. Оказывают тормозное действие. D2-рецепторы также являются мишенями многих антипсихотических (нейролептических) препаратов.

Расположение пре- и постсинаптических рецепторов, а также их сродство к дофамину различаются. D1-рецепторы чаще локализованы постсинаптически, а D2 — и пре-, и постсинаптически (ауторецепторы регулируют синтез и высвобождение дофамина).

Роль в поведении и когнитивных функциях

Мотивация и подкрепление

Традиционное представление о дофамине как о «гормоне удовольствия» существенно уточнено. Согласно гипотезе стимулирующей значимости (incentive salience) Кент Берриджа (2000-е годы), дофамин отвечает не столько за «вкус» удовольствия (ликинг), сколько за «желание» (уантинг) — стимул, побуждающий к поиску и получению награды. Выброс дофамина происходит при предвосхищении награды, при встрече с неожиданной наградой или сигналом, предсказывающим её. Это делает дофамин важнейшим элементом в механизмах обучения с подкреплением. При формировании зависимости психоактивные вещества повышают уровень дофамина в прилежащем ядре, создавая мощный сигнал подкрепления и формируя патологическое желание повторного употребления.

Двигательная активность

Дофамин модулирует работу базальных ганглиев, обеспечивая плавность и целенаправленность движений. При дефиците дофамина в нигростриатном пути наблюдается гипокинезия (затруднение начала и выполнения движений) и ригидность (повышение мышечного тонуса). Избыток же дофамина может приводить к гиперкинезам — непроизвольным избыточным движениям (например, при передозировке леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона появляются дискинезии).

Когнитивные функции

В префронтальной коре дофамин участвует в регуляции рабочей памяти и внимания. Оптимальный уровень дофамина (так называемая модель «перевёрнутой U»[1]) необходим для выполнения когнитивных задач; как слишком низкая, так и слишком высокая концентрация ухудшает функционирование. Например, при СДВГ наблюдается снижение дофаминергической передачи в префронтальной коре.

Нарушения и заболевания

Болезнь Паркинсона

Характеризуется прогрессирующей гибелью дофаминовых нейронов в чёрной субстанции. К моменту появления моторных симптомов обычно погибает более 50% нейронов. Лечение включает возмещение дефицита дофамина путём введения его предшественника — L-ДОФА (леводопа), ингибиторов КОМТ и МАО-В, а также агонистов дофаминовых рецепторов.

Шизофрения

Согласно дофаминовой гипотезе, её развитие частично обусловлено гиперактивностью дофамина в мезолимбическом пути (гипотеза связывает её с позитивными симптомами — галлюцинациями, бредом) и гипоактивностью в мезокортикальном пути (негативные и когнитивные симптомы). Антипсихотики первого поколения (например, галоперидол) действуют как антагонисты D2-рецепторов, что эффективно против позитивных симптомов, но часто вызывает экстрапирамидные побочные эффекты. Атипичные антипсихотики (например, клозапин, оланзапин) воздействуют также на D1-подобные и серотониновые рецепторы, что снижает риск некоторых побочных эффектов.

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

Связан с дисфункцией дофаминовой и норадреналиновой передачи в префронтальной коре. Препараты метилфенидат и амфетамины ингибируют обратный захват дофамина (и норадреналина), повышая его уровень в синапсах и улучшая внимание и импульсный контроль.

Зависимость

Постоянное употребление психоактивных веществ (кокаин, амфетамин, опиоиды, алкоголь, никотин) приводит к изменению дофаминовой системы: повышается порог её активации, снижаются типичные ответы на естественные награды (еда, общение). Это формирует компульсивное стремление к употреблению вещества для достижения приятных ощущений и предотвращения абстиненции.

Другие расстройства

Дофаминовая система также вовлечена в патогенез депрессии (дофаминовый дефицит в мезолимбическом пути может проявляться ангедонией — утратой способности испытывать удовольствие), дистонии, синдрома Туретта (связь с избытком дофамина в корково-стриарных цепях) и гиперпролактинемии (блокирование тубероинфундибулярного пути антипсихотиками второго поколения).

Фармакологическая регуляция

Многие лекарственные препараты прямо или косвенно модулируют дофаминовую передачу:

• Агонисты дофамина: (прамипексол, ропинирол) стимулируют D2-подобные рецепторы. Используются при ранней стадии болезни Паркинсона и синдроме беспокойных ног.
• Антагонисты дофамина (нейролептики): блокируют D2-рецепторы. Применяются для лечения психозов, мании, некоторых форм головокружения (метоклопрамид).
• Ингибиторы обратного захвата дофамина: кокаин, метилфенидат, амфетамин (препятствует обратному захвату и стимулирует выброс дофамина). Кокаин в РФ признан наркотическим средством, его оборот запрещён.
• Ингибиторы МАО-В: селегилин, разагилин. Блокируют фермент, разрушающий дофамин, увеличивая его концентрацию. Используются при болезни Паркинсона.

Методы исследования in vivo

Исследование дофаминовой системы у человека проводят с помощью ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии) и ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии) с использованием радиоактивных лигандов, связывающихся с рецепторами, VMAT2 или DAT. У животных применяют микроэлектродные методы (вольтамперометрия) и микроальтернативы, позволяющие измерять концентрацию дофамина в реальном времени при поведении.

---

Источники

1. Уайт Дж., Беннет М. Р. «Дофаминовая нейромедиаторная система» // «Основы нейробиологии» (Fundamental Neuroscience), под ред. Сквайра Л., учебник для вузов.
2. Кендерли П. «Дофамин: стоп-сигнал для желания» // «Journal of Clinical Neuroscience».
3. Статья «Дофамин» // Большая советская энциклопедия (БСЭ), 3-е издание, 1970–1978.
4. Берридж К. С. «Роль дофамина в желании: мотивация, не связанная с удовольствием» // «Neuroscience & Biobehavioral Reviews», 2004.
5. Hornykiewicz O. «Болезнь Паркинсона: биохимия дофамина в нейронах» // «Movement Disorders», 1998.
6. Granger E. A. et al. «Дофамин и когнитивная гипотеза шизофрении» // «Biological Psychiatry», 2018.