Долговременная депрессия

Долговременная депрессия (ДВД, англ. long-term depression, LTD) — это длительное снижение эффективности синаптической передачи между двумя нейронами, которое возникает в результате определённых паттернов их стимуляции. Является одним из ключевых механизмов синаптической пластичности, наряду с долговременной потенциацией (ДВП). ДВД играет важную роль в процессах обучения, памяти, а также в развитии и функционировании нервной системы, в частности, в механизмах забывания, двигательного обучения и сенсорной обработки.

История открытия

Впервые феномен, обратный долговременной потенциации, был описан в 1970-х годах. В 1973 году Тимоти Блисс и Терье Лёмо опубликовали работу, в которой зафиксировали как усиление, так и ослабление синаптической передачи в гиппокампе кролика после высокочастотной стимуляции. Однако систематическое изучение именно ДВД началось позже. В 1982 году группа под руководством Масао Ито впервые продемонстрировала ДВД в мозжечке, показав, что параллельное возбуждение параллельных волокон и восходящих волокон (клаймберов) приводит к длительному ослаблению синапсов между параллельными волокнами и клетками Пуркинье. Это открытие связало ДВД с механизмами двигательного обучения. В последующие десятилетия ДВД была обнаружена в различных отделах мозга, включая кору больших полушарий, базальные ганглии и спинной мозг.

Механизмы индукции

ДВД может индуцироваться различными протоколами стимуляции, которые приводят к изменению концентрации внутриклеточного кальция в постсинаптическом нейроне. В отличие от ДВП, которая обычно требует сильной и быстрой деполяризации, ДВД часто вызывается низкочастотной стимуляцией (1-5 Гц) в течение длительного времени (10-15 минут). Ключевым фактором является уровень повышения кальция: умеренное и длительное повышение, как правило, запускает ДВД, тогда как кратковременное и высокое — ДВП.

Кальций-зависимые пути

Основным триггером ДВД является активация NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат) или метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR). В норме NMDA-рецепторы заблокированы ионами магния. При низкочастотной стимуляции происходит слабая деполяризация, которая частично снимает магниевый блок, пропуская небольшое количество ионов кальция. Этот умеренный приток кальция активирует фосфатазы — ферменты, которые дефосфорилируют белки. В частности, активируется кальцинейрин, который затем активирует фосфатазу PP1 (протеинфосфатазу 1). PP1 дефосфорилирует ключевые компоненты постсинаптического уплотнения, включая рецепторы AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота). Дефосфорилирование рецепторов AMPA приводит к их интернализации (эндоцитозу) из постсинаптической мембраны, что снижает чувствительность синапса к глутамату и, следовательно, уменьшает амплитуду постсинаптического потенциала.

Роль метаботропных рецепторов

В некоторых синапсах, особенно в мозжечке и полосатом теле, ДВД зависит от активации метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR1/5). Активация mGluR запускает G-белковый каскад, который приводит к активации фосфолипазы C и образованию инозитолтрифосфата (IP3). IP3 вызывает высвобождение кальция из внутриклеточных депо (эндоплазматического ретикулума). Этот дополнительный источник кальция также способствует активации фосфатаз и эндоцитозу рецепторов AMPA.

Гомосинаптическая и гетеросинаптическая ДВД

Различают два основных типа ДВД по месту возникновения:

• Гомосинаптическая ДВД — развивается в тех же синапсах, которые подвергались стимуляции. Это наиболее изученная форма, характерная для низкочастотной стимуляции.
• Гетеросинаптическая ДВД — возникает в синапсах, соседних с активно стимулируемыми, но не затронутых самой стимуляцией. Этот тип часто связывают с диффузией сигнальных молекул (например, оксида азота, NO) или с изменением общего уровня возбудимости нейрона.

Функциональное значение

ДВД является не просто противоположностью ДВП, а самостоятельным механизмом, необходимым для нормальной работы нервной системы.

Обучение и память

Согласно теории синаптической пластичности, предложенной Дональдом Хеббом, обучение основано на изменении эффективности синапсов. ДВД обеспечивает механизм для ослабления ненужных или ошибочных связей, что необходимо для:

• Забывания: Удаление устаревшей или нерелевантной информации, предотвращение перегрузки памяти.
• Различения (дискриминации): Повышение контрастности между похожими стимулами. Например, при обучении различению двух близких звуков, синапсы, реагирующие на «неправильный» звук, могут ослабляться через ДВД.
• Двигательное обучение: В мозжечке ДВД играет центральную роль в формировании моторных навыков. При обучении новому движению (например, игре на пианино или езде на велосипеде) синапсы, которые кодируют ошибочные движения, ослабляются, что позволяет «оттачивать» точные движения.

Развитие нервной системы

В период развития мозга ДВД участвует в процессе синаптического прунинга (обрезки). Избыточные синапсы, образовавшиеся в раннем возрасте, либо укрепляются (ДВП), либо ослабляются и удаляются (ДВД). Это позволяет сформировать зрелую, эффективную нейронную сеть.

Сенсорная обработка

В сенсорных системах, таких как зрительная и слуховая кора, ДВД участвует в адаптации к постоянным стимулам. Например, если глаз длительное время подвергается воздействию одного и того же изображения, синапсы, отвечающие за этот стимул, могут ослабнуть, что снижает восприятие статичного фона и повышает чувствительность к новым, меняющимся стимулам.

Патологии, связанные с нарушением ДВД

Нарушение механизмов ДВД связано с рядом неврологических и психических заболеваний.

Болезнь Альцгеймера

При болезни Альцгеймера наблюдается накопление бета-амилоида, который нарушает баланс между ДВП и ДВД. Избыточное усиление ДВД или ослабление ДВП может приводить к ранним когнитивным нарушениям, особенно к проблемам с памятью. Исследования показывают, что бета-амилоидные олигомеры блокируют ДВП и облегчают индукцию ДВД, что ведёт к потере синапсов.

Шизофрения

При шизофрении наблюдается гипофункция NMDA-рецепторов, что нарушает как ДВП, так и ДВД. Это может приводить к «синаптическому шуму» — неспособности различать значимые и незначимые стимулы, что проявляется в виде галлюцинаций и бреда. В частности, в префронтальной коре, отвечающей за рабочую память, нарушение ДВД может ухудшать способность к фильтрации информации.

Эпилепсия

При некоторых формах эпилепсии наблюдается снижение способности к индукции ДВД. Это может приводить к чрезмерной возбудимости нейронных сетей и облегчать возникновение судорожной активности. Восстановление нормального баланса ДВД/ДВП рассматривается как потенциальная терапевтическая мишень.

Хроническая боль

В спинном мозге и таламусе ДВД участвует в механизмах центральной сенситизации — усиления болевых сигналов. Нарушение ДВД в этих областях может приводить к развитию хронической боли, когда даже слабые стимулы (например, лёгкое прикосновение) воспринимаются как болезненные (аллодиния).

Исследования и методы изучения

Основным методом изучения ДВД является электрофизиология.

• Patch-clamp (метод фиксации потенциала): Позволяет регистрировать токи через одиночные ионные каналы и измерять постсинаптические потенциалы в ответ на стимуляцию.
• Внеклеточная регистрация: Используется для измерения суммарной активности популяции нейронов (например, полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов, ВПСП) в срезах мозга или in vivo.
• Оптогенетика: Позволяет с помощью света активировать или ингибировать определённые типы нейронов, что даёт возможность точно контролировать паттерны стимуляции, вызывающие ДВД.
• Флуоресцентная микроскопия: Используется для визуализации изменений в структуре дендритных шипиков (например, их уменьшения при ДВД) и динамики внутриклеточного кальция.

Источники

1. Ito, M. (1989). Long-term depression. Annual Review of Neuroscience, 12(1), 85-102.
2. Bliss, T. V. P., & Lømo, T. (1973). Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. The Journal of Physiology, 232(2), 331-356.
3. Malenka, R. C., & Bear, M. F. (2004). LTP and LTD: an embarrassment of riches. Neuron, 44(1), 5-21.
4. Collingridge, G. L., Peineau, S., Howland, J. G., & Wang, Y. T. (2010). Long-term depression in the CNS. Nature Reviews Neuroscience, 11(7), 459-473.
5. Kandel, E. R., Schwartz, J. H., Jessell, T. M., Siegelbaum, S. A., & Hudspeth, A. J. (2013). Principles of Neural Science (5th ed.). McGraw-Hill.