Эпигенетика

Эпигенетика — это раздел генетики, изучающий наследуемые изменения активности генов, которые не связаны с изменением последовательности нуклеотидов в ДНК (то есть не являются мутациями). В отличие от классической генетики, которая фокусируется на самой структуре генетического кода, эпигенетика исследует, как одни и те же гены могут включаться или выключаться в разных клетках, тканях или в ответ на внешние воздействия, и как эти «настройки» могут передаваться при делении клеток, а иногда и между поколениями организмов.

История

Ранние представления

Термин «эпигенетика» (от греч. ἐπί — «над», «сверх» и «генетика») был введён в 1942 году английским биологом Конрадом Уоддингтоном. Он предложил его для описания механизмов, которые связывают генотип (наследственную информацию) и фенотип (наблюдаемые признаки организма) в процессе развития. Уоддингтон использовал метафору «эпигенетического ландшафта», где развитие организма представляется как скатывание шара по склону с разветвлениями — канавками, определяющими конечный путь клетки. Однако долгое время молекулярные механизмы эпигенетики оставались неизвестными.

Молекулярная эра

Прорыв произошёл в конце XX века. В 1975 году Робин Холлидей и Артур Риггс независимо друг от друга предложили, что метилирование ДНК (присоединение метильных групп к цитозину) может быть механизмом эпигенетической регуляции. В 1980-х годах были открыты гистоновые модификации — химические изменения белков, вокруг которых намотана ДНК, влияющие на доступность генов для считывания. В 1990-х годах были обнаружены РНК-интерференция и другие механизмы с участием некодирующих РНК, также относящиеся к эпигенетике.

Современный этап

С начала XXI века, особенно после завершения проекта «Геном человека» (2003), стало ясно, что одной лишь последовательности ДНК недостаточно для объяснения сложности организмов. Эпигенетика стала одним из самых быстрорастущих направлений биологии. В 2006 году был запущен международный проект «Эпигеном человека» (Human Epigenome Project), целью которого стало картирование всех эпигенетических меток в разных типах клеток. В 2012 году учёные впервые продемонстрировали возможность перепрограммирования эпигенома взрослых клеток в стволовые (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, iPS), за что Синъя Яманака получил Нобелевскую премию.

Молекулярные механизмы

Эпигенетические изменения реализуются через несколько основных механизмов, которые часто взаимодействуют друг с другом.

Метилирование ДНК

Это наиболее изученный механизм. Заключается в присоединении метильной группы (-CH₃) к азотистому основанию цитозину, входящему в состав ДНК. В геноме млекопитающих метилирование происходит преимущественно в участках, богатых CG-динуклеотидами (так называемые CpG-островки). Метилирование промоторных областей генов обычно приводит к подавлению их транскрипции (выключению гена). Этот процесс поддерживается ферментами ДНК-метилтрансферазами (DNMT). Паттерны метилирования могут меняться с возрастом, под воздействием факторов среды и при заболеваниях.

Модификации гистонов

ДНК в ядре клетки упакована в комплексе с белками-гистонами, образуя хроматин. Гистоны могут подвергаться различным химическим модификациям своих «хвостов» — выступающих частей белковой молекулы. Основные типы модификаций:

• Ацетилирование — присоединение ацетильной группы. Обычно разрыхляет хроматин, делая гены доступными для транскрипции (активация).
• Метилирование — присоединение метильной группы. Эффект зависит от контекста: метилирование лизина 4 гистона H3 (H3K4me3) активирует гены, а метилирование лизина 9 (H3K9me3) или лизина 27 (H3K27me3) подавляет их.
• Фосфорилирование, убиквитинирование и другие модификации также играют регуляторную роль.

Совокупность всех гистоновых модификаций в клетке называют гистоновым кодом.

Некодирующие РНК

РНК, которые не кодируют белки, могут участвовать в эпигенетической регуляции. Например, малые интерферирующие РНК (siRNA) и микроРНК (miRNA) могут вызывать деградацию мРНК или блокировать её трансляцию. Длинные некодирующие РНК (lncRNA) способны привлекать к определённым участкам генома ферменты, модифицирующие гистоны или метилирующие ДНК, тем самым регулируя экспрессию генов в пространстве и времени.

Особенности эпигенетического наследования

Соматическое наследование

Эпигенетические метки стабильно передаются от материнской клетки к дочерним при делении (митозе). Это необходимо для поддержания идентичности клеток в многоклеточном организме: например, клетка печени остаётся клеткой печени, а не превращается в нейрон, благодаря сохранению своего эпигенетического профиля.

Трансгенерационное наследование

В некоторых случаях эпигенетические изменения могут передаваться через половые клетки от родителей потомству (через поколения). Это явление называется трансгенерационным эпигенетическим наследованием. Оно хорошо изучено у растений и нематод, а у млекопитающих его доказательства более ограничены и часто спорны. Известно, что в период репрограммирования эпигенома в раннем эмбриогенесе большинство меток стирается, но некоторые могут сохраняться. Примеры: влияние голода или стресса у предков на метаболизм потомков (данные по голландской голодной зиме 1944–1945 годов).

Факторы, влияющие на эпигеном

Эпигенетические метки динамичны и могут изменяться под воздействием различных факторов:

• Питание — дефицит или избыток определённых веществ (например, фолиевой кислоты, витамина B12, доноров метильных групп) влияет на метилирование ДНК.
• Стресс — хронический стресс может изменять экспрессию генов, связанных с реакцией на стресс (например, ген рецептора глюкокортикоидов), через эпигенетические механизмы.
• Физическая активность — упражнения влияют на метилирование генов, связанных с метаболизмом и воспалением.
• Токсины и загрязнители — некоторые химические вещества (например, бисфенол А, тяжёлые металлы) могут вызывать стойкие эпигенетические изменения.
• Возраст — с возрастом наблюдается глобальное гипометилирование ДНК и гиперметилирование отдельных промоторов, что связывают со старением и возрастными заболеваниями.

Применение и значение

Медицина

Эпигенетика имеет прямое отношение к пониманию многих заболеваний:

• Рак — эпигенетические изменения (например, гиперметилирование генов-супрессоров опухолей или гипометилирование онкогенов) играют ключевую роль в развитии рака. Это привело к созданию эпигенетических препаратов (например, азацитидин, децитабин), которые реактивируют выключенные гены-супрессоры.
• Неврологические расстройства — болезнь Альцгеймера, шизофрения, депрессия связаны с изменением эпигенетической регуляции в мозге.
• Аутоиммунные заболевания — системная красная волчанка, ревматоидный артрит имеют эпигенетические компоненты.
• Нарушения развития — синдромы, вызванные мутациями в генах, кодирующих эпигенетические ферменты (например, синдром Ретта, синдром Ангельмана).

Сельское хозяйство

Эпигенетические механизмы могут влиять на урожайность, устойчивость к стрессам и качество продукции. Изучается возможность использования эпигенетических маркеров для селекции растений.

Эпигенетика и старение

Изменения эпигенома считаются одним из ключевых механизмов старения. Разработаны «эпигенетические часы» — модели, предсказывающие биологический возраст по паттернам метилирования ДНК. Исследуются возможности омоложения эпигенома.

Критика и ограничения

Несмотря на успехи, эпигенетика сталкивается с рядом проблем. Во-первых, трудно однозначно доказать, что то или иное изменение является причиной, а не следствием заболевания. Во-вторых, многие эпигенетические исследования проведены на небольших выборках или на животных моделях, что ограничивает их экстраполяцию на человека. В-третьих, концепция трансгенерационного наследования у человека остаётся предметом дискуссий, так как данные часто не воспроизводятся в других популяциях. Наконец, существует риск упрощённых трактовок, когда любые изменения в экспрессии генов под влиянием среды приписываются эпигенетике, хотя они могут быть обусловлены и другими механизмами.

Интересные факты

• Эпигенетические изменения обратимы, в отличие от мутаций. Это делает их перспективной мишенью для лекарственной терапии.
• У одноклеточных организмов, таких как бактерии, также существуют эпигенетические системы, например, метилирование ДНК для защиты от собственных рестриктаз.
• Идентичные близнецы имеют одинаковую последовательность ДНК, но с возрастом их эпигеномы расходятся, что объясняет различия в предрасположенности к болезням.
• В 2019 году российские учёные из Института цитологии и генетики СО РАН (Новосибирск) показали, что эпигенетические изменения могут передаваться через несколько поколений у мышей, влияя на поведение.