FGFR2

FGFR2 (рецептор 2 фактора роста фибробластов) — это трансмембранный белок, кодируемый одноимённым геном у человека. Относится к семейству рецепторных тирозинкиназ (RTK), которые связываются с факторами роста фибробластов (FGF) и играют ключевую роль в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки, миграции и ангиогенеза. FGFR2 участвует в эмбриональном развитии, заживлении тканей и поддержании гомеостаза, а его мутации или аномальная экспрессия связаны с рядом врождённых заболеваний и злокачественных новообразований.

Структура и изоформы

Ген FGFR2 расположен на длинном плече хромосомы 10 (локус 10q26.13) и состоит из 22 экзонов. В результате альтернативного сплайсинга образуются несколько изоформ белка, наиболее изученными из которых являются FGFR2-IIIb (также известный как KGFR) и FGFR2-IIIc. Эти изоформы различаются по структуре третьего иммуноглобулиноподобного домена внеклеточной части, что определяет их специфичность к различным лигандам — факторам роста фибробластов (FGF). Например, FGFR2-IIIb преимущественно связывается с FGF7 (KGF) и FGF10, а FGFR2-IIIc — с FGF2, FGF4, FGF8 и FGF9.

Белок FGFR2 состоит из:

• Внеклеточного домена — содержит три иммуноглобулиноподобных домена (D1, D2, D3), которые участвуют в связывании лиганда и димеризации рецептора. Между D1 и D2 находится кислый бокс, регулирующий взаимодействие с гепарансульфатом.
• Трансмембранного домена — одиночная альфа-спираль, закрепляющая рецептор в клеточной мембране.
• Внутриклеточного домена — содержит каталитический тирозинкиназный домен, который активируется после связывания лиганда и димеризации рецептора, запуская каскады внутриклеточной сигнализации (MAPK, PI3K/AKT, PLCγ).

Функции

FGFR2 является одним из четырёх рецепторов семейства FGFR (FGFR1–FGFR4) и выполняет разнообразные функции в организме:

• Эмбриональное развитие — необходим для формирования конечностей, лёгких, костей черепа, кожи и нервной системы. Мыши с нокаутом гена Fgfr2 погибают на ранних стадиях эмбриогенеза.
• Регуляция роста и дифференцировки клеток — участвует в контроле пролиферации эпителиальных и мезенхимальных клеток, особенно в тканях, где экспрессируются изоформы FGFR2-IIIb (эпителий) и FGFR2-IIIc (мезенхима).
• Ангиогенез — стимулирует образование новых кровеносных сосудов через активацию эндотелиальных клеток.
• Заживление ран — активируется при повреждении тканей, способствуя миграции и пролиферации фибробластов и кератиноцитов.

Клиническое значение

Мутации и аномальная экспрессия FGFR2 связаны с несколькими группами заболеваний.

Врождённые синдромы (краниосиностозы)

Гетерозиготные миссенс-мутации в гене FGFR2 вызывают группу наследственных заболеваний, характеризующихся преждевременным сращением костей черепа (краниосиностозом). Наиболее известные синдромы:

• Синдром Аперта — характеризуется краниосиностозом, синдактилией (сращением пальцев) и лицевыми аномалиями. Вызван мутациями в экзонах 7 и 9 (например, S252W, P253R).
• Синдром Крузона — проявляется краниосиностозом, гипертелоризмом, экзофтальмом и гипоплазией средней зоны лица. Связан с мутациями в экзонах 8 и 10.
• Синдром Пфайффера — включает краниосиностоз, широкие большие пальцы рук и ног, а также возможную синдактилию.
• Синдром Джексона–Вейсса — редкая форма с краниосиностозом и аномалиями стоп.

Эти синдромы наследуются по аутосомно-доминантному типу, хотя часто возникают de novo. Мутации приводят к конститутивной активации рецептора или нарушению его связывания с лигандами, что нарушает нормальный остеогенез.

Онкологические заболевания

Аномальная активация FGFR2 играет роль в развитии и прогрессировании ряда злокачественных опухолей:

• Рак желудка — амплификация гена FGFR2 или активирующие мутации (например, S252W) выявляются в 5–10% случаев аденокарциномы желудка, особенно диффузного типа. Это связано с плохим прогнозом и устойчивостью к химиотерапии.
• Рак молочной железы — амплификация FGFR2 обнаружена в 5–10% случаев трижды негативного рака молочной железы (TNBC). В некоторых подтипах наблюдается повышенная экспрессия изоформы FGFR2-IIIc.
• Рак эндометрия — мутации и амплификация FGFR2 встречаются в 10–15% случаев серозного рака матки.
• Рак лёгкого — редкие активирующие мутации (например, в экзоне 7) выявлены при плоскоклеточном раке лёгкого.
• Холангиокарцинома — слияния гена FGFR2 с другими генами (например, BICC1, TACC3) являются драйверными мутациями при внутрипечёночной холангиокарциноме, встречаясь в 10–15% случаев.

Другие заболевания

• Синдром Беквита–Видемана — в редких случаях связан с дупликацией локуса 10q26, включающего FGFR2.
• Воспалительные заболевания — аномальная сигнализация FGFR2 может способствовать фиброзу лёгких и печени.

Терапевтические подходы

FGFR2 является мишенью для таргетной терапии онкологических заболеваний. Разработаны несколько классов препаратов:

• Ингибиторы тирозинкиназы (TKI) — низкомолекулярные соединения, блокирующие киназный домен FGFR2. Примеры: пемигатиниб (одобрен FDA для холангиокарциномы с слияниями FGFR2), инфигратиниб, футибатиниб, эрдафитиниб. Эти препараты демонстрируют эффективность при опухолях с активирующими мутациями, амплификациями или слияниями FGFR2.
• Моноклональные антитела — блокируют внеклеточный домен рецептора или связывание с лигандами. Примеры: бемаритузумаб (анти-FGFR2-IIIb), GSK3052230.
• Ингибиторы лигандов — например, FP-1039 (ловушка для FGF), который блокирует взаимодействие FGF с рецепторами.

Основным ограничением терапии является развитие резистентности, часто связанной с вторичными мутациями в киназном домене FGFR2 (например, V564F, N549K). Ведутся исследования комбинированных подходов, включая сочетание ингибиторов FGFR с иммунотерапией или химиотерапией.

Диагностика

Выявление аномалий FGFR2 в опухолях проводится методами:

• Секвенирование нового поколения (NGS) — для обнаружения мутаций, слияний и амплификаций.
• **Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)** — для оценки амплификации гена.
• Иммуногистохимия (IHC) — для определения уровня экспрессии белка, особенно изоформы FGFR2-IIIb.

При врождённых синдромах диагноз устанавливается на основе клинической картины и подтверждается молекулярно-генетическим тестированием.

Источники

• Ornitz D. M., Itoh N. The Fibroblast Growth Factor signaling pathway // Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology. — 2015. — Vol. 4, № 3. — P. 215–266.
• Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer // Nature Reviews Cancer. — 2010. — Vol. 10, № 2. — P. 116–129.
• Katoh M. FGFR2 signaling and carcinogenesis // International Journal of Molecular Medicine. — 2008. — Vol. 22, № 4. — P. 409–414.
• Babina I. S., Turner N. C. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer // Nature Reviews Cancer. — 2017. — Vol. 17, № 5. — P. 318–332.
• Wilkie A. O. M. Bad bones, absent smell, selfish testes: the pleiotropic consequences of human FGF receptor mutations // Cytokine & Growth Factor Reviews. — 2005. — Vol. 16, № 2. — P. 187–203.
• Sia D. et al. Integrative molecular analysis of intrahepatic cholangiocarcinoma reveals 2 classes that have different outcomes // Gastroenterology. — 2013. — Vol. 144, № 4. — P. 829–840.