Синдром Пфайффера

Синдром Пфайффера — это редкое генетическое заболевание, относящееся к группе краниосиностозов, характеризующееся преждевременным сращением черепных швов, что приводит к деформации черепа и лицевого скелета, а также аномалиям развития кистей и стоп. Заболевание названо в честь немецкого генетика Рудольфа Пфайффера, который впервые описал его в 1964 году. Синдром Пфайффера обусловлен мутациями в генах FGFR1 и FGFR2, кодирующих рецепторы факторов роста фибробластов, и наследуется по аутосомно-доминантному типу.

История

Впервые синдром был описан немецким врачом Рудольфом Пфайффером в 1964 году на примере восьми членов одной семьи, у которых наблюдались характерные признаки: акроцефалия (башенный череп), широкая переносица, гипертелоризм (увеличенное расстояние между глазами), а также широкие большие пальцы кистей и стоп. В 1994 году были идентифицированы мутации в гене FGFR2, ответственные за развитие синдрома, а в 1995 году — в гене FGFR1. До этого синдром Пфайффера нередко путали с другими формами краниосиностозов, такими как синдром Аперта и синдром Крузона.

Этиология и патогенез

Синдром Пфайффера вызывается мутациями в генах FGFR1 (хромосома 8) и FGFR2 (хромосома 10). Эти гены кодируют рецепторы факторов роста фибробластов, которые играют ключевую роль в регуляции роста и дифференцировки клеток, особенно в процессе остеогенеза. Мутации приводят к гиперактивации рецепторов, что стимулирует избыточное образование костной ткани и преждевременное сращение швов черепа.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть для проявления синдрома достаточно одной копии мутантного гена. В большинстве случаев мутации возникают de novo (заново) у ребёнка при отсутствии семейного анамнеза, однако возможна передача от больного родителя. Риск передачи потомству составляет 50% при каждой беременности.

Классификация

В зависимости от тяжести клинических проявлений выделяют три типа синдрома Пфайффера:

Тип 1 (классический)

Наиболее лёгкая и распространённая форма. Характеризуется краниосиностозом, умеренной деформацией черепа, гипертелоризмом, экзофтальмом (выпячиванием глазных яблок), а также широкими и отклонёнными большими пальцами кистей и стоп. Интеллект обычно сохранён, хотя возможны задержки развития. Прогноз для жизни благоприятный, большинство пациентов доживают до взрослого возраста.

Тип 2 (тяжёлый)

Характеризуется тяжёлым краниосиностозом с формированием «трилистникового черепа» (череп с тремя выступами, напоминающий лист клевера), выраженным экзофтальмом, анкилозом (неподвижностью) локтевых суставов, аномалиями внутренних органов. Часто сопровождается гидроцефалией, судорогами, умственной отсталостью. Прогноз неблагоприятный, высокая смертность в раннем детском возрасте.

Тип 3 (очень тяжёлый)

Наиболее тяжёлая форма, сходная с типом 2, но без формирования «трилистникового черепа». Характеризуется крайне выраженным экзофтальмом, ранним сращением всех швов черепа, грубыми аномалиями конечностей, пороками развития центральной нервной системы и внутренних органов. Прогноз крайне неблагоприятный, большинство детей погибают в первые месяцы жизни.

Клинические проявления

Клиническая картина синдрома Пфайффера включает три основные группы симптомов: черепно-лицевые аномалии, аномалии конечностей и висцеральные нарушения.

Черепно-лицевые аномалии

• Краниосиностоз (преждевременное сращение венечного, сагиттального и лямбдовидного швов), приводящий к акроцефалии, брахицефалии или «трилистниковому черепу».
• Гипертелоризм (увеличенное расстояние между глазницами).
• Экзофтальм (выпячивание глазных яблок) из-за мелких глазниц.
• Гипоплазия (недоразвитие) средней зоны лица, плоская переносица.
• Высокое арковидное нёбо, иногда с расщелиной.
• Прогнатизм (выступание нижней челюсти).

Аномалии конечностей

• Широкие, короткие и отклонённые в сторону большие пальцы кистей и стоп (часто с клинодактилией — искривлением пальцев).
• Синдактилия (сращение пальцев) — частичная или полная, чаще на руках.
• Брахидактилия (укорочение пальцев).
• Вальгусная деформация стоп.
• Анкилоз локтевых суставов (при тяжёлых формах).

Висцеральные и неврологические нарушения

• Гидроцефалия (избыточное накопление спинномозговой жидкости в желудочках мозга).
• Повышенное внутричерепное давление.
• Судорожный синдром.
• Задержка психомоторного развития (особенно при типах 2 и 3).
• Пороки развития сердца, лёгких, почек (встречаются реже).

Диагностика

Диагноз синдрома Пфайффера устанавливается на основании клинической картины, данных визуализации и молекулярно-генетического анализа.

Пренатальная диагностика

Возможна с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) плода, начиная со второго триместра беременности. Характерные признаки: деформация черепа, «трилистниковый череп», гипертелоризм, аномалии конечностей. Подтверждается генетическим тестированием (амиоцентез, биопсия хориона).

Постнатальная диагностика

• Физикальное обследование: оценка формы черепа, лица, кистей и стоп.
• Нейровизуализация: компьютерная томография (КТ) черепа для оценки состояния швов, степени краниосиностоза, наличия гидроцефалии.
• Рентгенография кистей и стоп: выявление аномалий пальцев.
• Молекулярно-генетическое тестирование: секвенирование генов FGFR1 и FGFR2 для выявления мутаций.

Дифференциальная диагностика

Синдром Пфайффера необходимо отличать от других краниосиностозов:

• Синдром Аперта (характеризуется более грубой синдактилией и отсутствием широких больших пальцев).
• Синдром Крузона (краниосиностоз без аномалий конечностей).
• Синдром Сетре-Шотцена (краниосиностоз с аномалиями ушных раковин).
• Синдром Джексона-Вейсса (краниосиностоз с аномалиями стоп).

Лечение

Лечение синдрома Пфайффера комплексное, мультидисциплинарное, направлено на коррекцию аномалий и улучшение качества жизни. Этиотропной терапии не существует.

Хирургическое лечение

• Краниопластика: ранняя операция (в возрасте 3–6 месяцев) для разделения сросшихся швов черепа, снижения внутричерепного давления и коррекции формы черепа. При гидроцефалии — вентрикулоперитонеальное шунтирование.
• Коррекция лицевого скелета: остеотомия средней зоны лица, орбитальная остеотомия для устранения экзофтальма и гипертелоризма (обычно в возрасте 4–6 лет).
• Коррекция аномалий конечностей: разделение синдактилии, остеотомия для исправления деформаций пальцев, артропластика локтевых суставов.

Консервативное лечение

• Наблюдение невролога, офтальмолога, ортопеда, генетика.
• Физиотерапия, логопедическая помощь, психологическая поддержка.
• Противосудорожная терапия при эпилепсии.

Прогноз

Прогноз зависит от типа синдрома. При типе 1 пациенты обычно имеют нормальную продолжительность жизни и сохранный интеллект, хотя требуют длительного наблюдения и повторных операций. При типах 2 и 3 прогноз неблагоприятный: высокая смертность в раннем детстве из-за тяжёлых пороков развития, неврологических нарушений и дыхательной недостаточности.

Интересные факты

• Синдром Пфайффера встречается с частотой примерно 1 на 100 000 новорождённых.
• «Трилистниковый череп» (cloverleaf skull) является патогномоничным признаком для типа 2, но может встречаться и при других редких состояниях.
• В 1990-х годах исследования синдрома Пфайффера помогли понять роль рецепторов факторов роста фибробластов в развитии скелета, что привело к разработке таргетных препаратов для лечения некоторых форм рака.

Источники

• Pfeiffer R.A. (1964). "Dominant hereditary acrocephalosyndactylia". Zeitschrift für Kinderheilkunde.
• Muenke M., Schell U., Hehr A., et al. (1994). "A common mutation in the fibroblast growth factor receptor 1 gene in Pfeiffer syndrome". Nature Genetics.
• Cohen M.M. Jr. (1993). "Pfeiffer syndrome: update and review". American Journal of Medical Genetics.
• Robin N.H., Falk M.J., Haldeman-Englert C.R. (2011). "FGFR-Related Craniosynostosis Syndromes". GeneReviews.
• Клинические рекомендации по диагностике и лечению краниосиностозов (Россия, 2020).