ГАМК

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК, GABA, γ-аминомасляная кислота) — это органическое соединение, аминокислота, которая является основным тормозным нейромедиатором центральной нервной системы (ЦНС) у млекопитающих, включая человека. ГАМК играет ключевую роль в снижении возбудимости нейронов, регуляции мышечного тонуса, циклов сна и бодрствования, а также в процессах обучения и памяти. Относится к классу биогенных аминов и нейроактивных аминокислот.

Химическая структура и свойства

ГАМК представляет собой аминокислоту, не входящую в состав белков. Её химическая формула — C₄H₉NO₂, молекулярная масса — 103,12 г/моль. В отличие от большинства аминокислот, ГАМК не является α-аминокислотой: её аминогруппа расположена у третьего (γ) углеродного атома, а не у второго (α). Это свойство определяет её уникальную роль в метаболизме нервной ткани.

В физиологических условиях ГАМК существует в виде цвиттер-иона (биполярного иона). Она хорошо растворима в воде, плохо — в органических растворителях. Синтезируется в организме из глутаминовой кислоты (глутамата) под действием фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD), для работы которого необходим кофактор — пиридоксальфосфат (активная форма витамина B₆).

Биосинтез и метаболизм

Синтез

Основной путь синтеза ГАМК в ЦНС — декарбоксилирование L-глутаминовой кислоты. Этот процесс происходит в пресинаптических окончаниях ГАМК-ергических нейронов. Фермент глутаматдекарбоксилаза существует в двух изоформах: GAD65 и GAD67, которые различаются по локализации и регуляции. GAD67 отвечает за базальный уровень синтеза ГАМК, а GAD65 — за быструю регуляцию при повышенной нейрональной активности.

Деградация

Инактивация ГАМК происходит двумя путями:

1. Ферментативное расщепление: под действием ГАМК-трансаминазы (GABA-T) в митохондриях ГАМК превращается в янтарный полуальдегид, который затем окисляется до янтарной кислоты и входит в цикл Кребса.
2. Обратный захват: ГАМК удаляется из синаптической щели с помощью специфических транспортёров (GAT1, GAT2, GAT3, BGT-1), расположенных на мембранах нейронов и глиальных клеток.

Роль витамина B₆

Дефицит пиридоксальфосфата (витамина B₆) приводит к снижению активности глутаматдекарбоксилазы и, как следствие, к уменьшению синтеза ГАМК. Это может вызывать повышенную возбудимость нервной системы, судороги и нарушения сна.

Рецепторы ГАМК

ГАМК действует через два основных класса рецепторов: ионотропные (ГАМК-A и ГАМК-C) и метаботропные (ГАМК-B). Они различаются по структуре, механизму действия и фармакологическим свойствам.

ГАМК-A рецепторы

ГАМК-A — это ионотропные рецепторы, образующие хлорный канал. При связывании ГАМК канал открывается, и ионы хлора (Cl⁻) поступают внутрь нейрона, вызывая гиперполяризацию мембраны и снижая её возбудимость. Это быстрый тормозный ответ (длительность — миллисекунды). ГАМК-A рецепторы представляют собой пентамеры (состоят из пяти субъединиц), наиболее распространённая комбинация — α1β2γ2.

Эти рецепторы являются мишенью для многих лекарственных препаратов:

• Бензодиазепины (диазепам, феназепам) — усиливают действие ГАМК, повышая частоту открытия хлорного канала.
• Барбитураты (фенобарбитал) — увеличивают время открытия канала.
• Анестетики (пропофол, тиопентал натрия) — модулируют рецептор.
• Алкоголь (этанол) — в высоких дозах потенцирует действие ГАМК.
• Нейростероиды (аллопрегнанолон) — аллостерические модуляторы.

ГАМК-B рецепторы

ГАМК-B — это метаботропные рецепторы, связанные с G-белками. Они активируют калиевые каналы (GIRK) и подавляют аденилатциклазу, что приводит к медленному и длительному торможению (длительность — секунды или минуты). ГАМК-B рецепторы расположены как пресинаптически (ингибируют высвобождение нейромедиаторов), так и постсинаптически. Агонистом этих рецепторов является баклофен (миорелаксант).

ГАМК-C рецепторы

ГАМК-C (также называемые ГАМК-Aρ) — ионотропные рецепторы, состоящие только из ρ-субъединиц. Они менее чувствительны к бензодиазепинам и барбитуратам, но более чувствительны к ГАМК. Основная локализация — сетчатка глаза, где они участвуют в обработке зрительной информации.

Физиологические функции

Торможение ЦНС

ГАМК является основным тормозным медиатором, обеспечивающим баланс между возбуждением (глутамат) и торможением. Нарушение этого баланса приводит к патологическим состояниям: эпилепсии, тревожным расстройствам, бессоннице.

Регуляция мышечного тонуса

ГАМК-ергические нейроны базальных ганглиев и мозжечка контролируют мышечный тонус и координацию движений. Дефицит ГАМК в этих структурах может вызывать спастичность, дистонию и гиперкинезы.

Цикл сна и бодрствования

ГАМК участвует в инициации и поддержании сна. Активация ГАМК-A рецепторов в гипоталамусе и таламусе способствует переходу в медленноволновой сон. Снотворные препараты (золпидем, эсзопиклон) действуют через ГАМК-A рецепторы.

Память и обучение

ГАМК модулирует процессы синаптической пластичности. Умеренное торможение необходимо для фильтрации информации и предотвращения перевозбуждения. Однако чрезмерное усиление ГАМК-ергической передачи (например, при приёме бензодиазепинов) может ухудшать когнитивные функции.

Эндокринная регуляция

ГАМК влияет на секрецию гормонов гипофиза, в частности, подавляет выделение пролактина и стимулирует выделение соматотропина.

Патологии, связанные с ГАМК

Эпилепсия

Снижение уровня ГАМК или нарушение функции её рецепторов является одной из причин эпилептической активности. Многие противоэпилептические препараты (вальпроевая кислота, габапентин, тиагабин) увеличивают концентрацию ГАМК в синапсах.

Тревожные расстройства

При тревоге наблюдается снижение активности ГАМК-ергической системы. Бензодиазепины, усиливая действие ГАМК, оказывают анксиолитический (противотревожный) эффект.

Болезнь Хантингтона

При этом наследственном заболевании снижается активность глутаматдекарбоксилазы в полосатом теле, что приводит к дефициту ГАМК и развитию гиперкинезов.

Шизофрения

Исследования показывают нарушения в ГАМК-ергических интернейронах коры головного мозга, особенно в префронтальной коре, что может быть связано с когнитивными симптомами заболевания.

Применение в медицине

Лекарственные препараты

• Бензодиазепины (диазепам, клоназепам, лоразепам) — анксиолитики, снотворные, противосудорожные.
• Барбитураты (фенобарбитал) — противосудорожные, анестетики (используются редко из-за узкого терапевтического индекса).
• Аналоги ГАМК: баклофен (миорелаксант), габапентин и прегабалин (противосудорожные, анальгетики при нейропатической боли).
• Ингибиторы ГАМК-трансаминазы: вигабатрин (противоэпилептический).
• Ингибиторы обратного захвата ГАМК: тиагабин (противоэпилептический).

Биологически активные добавки

ГАМК продаётся как БАД для улучшения сна, снижения тревоги и повышения стрессоустойчивости. Однако эффективность перорального приёма ГАМК остаётся спорной из-за её низкой проницаемости через гематоэнцефалический барьер. Некоторые исследования показывают, что ГАМК может оказывать периферическое действие (снижение артериального давления, расслабление мышц).

Интересные факты

• ГАМК была впервые синтезирована в 1883 году, но её роль в нервной системе была установлена только в 1950-х годах.
• В растениях ГАМК накапливается в ответ на стресс (например, при засухе или повреждении тканей) и участвует в регуляции pH и защите от окислительного стресса.
• У некоторых беспозвоночных (например, у нематод) ГАМК выполняет возбуждающую функцию, что связано с различиями в структуре рецепторов.
• Концентрация ГАМК в головном мозге человека составляет около 2–4 мкмоль/г ткани, что в 200–1000 раз выше, чем концентрация других нейромедиаторов (дофамина, серотонина).

Источники

1. Olsen R.W., Sieghart W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of γ-aminobutyric acid A receptors: classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update. Pharmacological Reviews. 2008.
2. Bowery N.G., Enna S.J. Gamma-aminobutyric acid B receptors: first of the functional metabotropic heterodimers. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2000.
3. Johnston G.A.R. GABA(A) receptor channel pharmacology. Current Pharmaceutical Design. 2005.
4. Petroff O.A. GABA and glutamate in the human brain. Neuroscientist. 2002.
5. Möhler H. The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential. Neuropharmacology. 2012.
6. Болдырев А.А. Введение в нейрохимию. — М.: Медицина, 1986.
7. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И. Неврология и нейрохирургия. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.