Гамма-аминомасляная кислота

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК, GABA) — это биогенное аминокислотное соединение, не входящее в состав белков, выполняющее в центральной нервной системе позвоночных функцию основного тормозного нейромедиатора. Относится к классу нейроактивных аминокислот. ГАМК регулирует процессы возбуждения и торможения в мозге, снижая нейрональную активность и предотвращая чрезмерное возбуждение нейронов. Синтезируется из глутаминовой кислоты при участии фермента глутаматдекарбоксилазы.

История открытия

Впервые гамма-аминомасляная кислота была синтезирована в 1883 году, однако её биологическая роль оставалась неизвестной на протяжении нескольких десятилетий. В 1950 году исследователи Е. Робертс и С. Франкель обнаружили ГАМК в тканях мозга млекопитающих. В 1953 году А. Базаморе и его коллеги показали, что это соединение обладает тормозным действием на нейроны коры головного мозга. К середине 1960-х годов ГАМК была окончательно признана ключевым тормозным нейромедиатором центральной нервной системы.

Биосинтез и метаболизм

ГАМК образуется в нейронах и глиальных клетках в ходе декарбоксилирования глутаминовой кислоты (глутамата) — основного возбуждающего нейромедиатора. Реакция катализируется ферментом глутаматдекарбоксилазой (GAD), который существует в двух изоформах: GAD65 и GAD67. Витамин B6 (пиридоксин) в форме пиридоксальфосфата является кофактором этого фермента.

Метаболический путь (ГАМК-шунт)

Катаболизм ГАМК происходит в митохондриях. Фермент ГАМК-трансаминаза (GABA-T) переносит аминогруппу с ГАМК на α-кетоглутарат, образуя янтарный полуальдегид и глутамат. Янтарный полуальдегид затем окисляется до янтарной кислоты (сукцината) ферментом сукцинат-полуальдегиддегидрогеназой (SSADH). Янтарная кислота вступает в цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), что связывает метаболизм ГАМК с общим энергетическим обменом клетки. Этот циклический процесс известен как ГАМК-шунт.

Рецепторы и механизм действия

ГАМК реализует свои эффекты через связывание со специфическими рецепторами, которые делятся на два основных типа: ионотропные и метаботропные.

ГАМК-A рецепторы

Ионотропные рецепторы, представляющие собой хлорные каналы. Состоят из пяти субъединиц (пентамер), окружающих центральную пору. При связывании ГАМК рецептор открывается, и ионы хлора (Cl⁻) поступают внутрь нейрона, вызывая гиперполяризацию мембраны и снижая её возбудимость. ГАМК-A рецепторы являются мишенью для многих фармакологических веществ, включая бензодиазепины (диазепам), барбитураты, алкоголь, анестетики (пропофол) и нейростероиды.

ГАМК-B рецепторы

Метаботропные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Активация ГАМК-B рецепторов приводит к открытию калиевых каналов и закрытию кальциевых каналов, что также снижает нейрональную возбудимость и уменьшает высвобождение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний. Агонистом этих рецепторов является баклофен, применяемый при спастичности мышц.

ГАМК-C рецепторы

Ранее выделявшийся подтип, в настоящее время рассматривается как вариант ГАМК-A рецепторов, состоящий из субъединиц ρ. Эти рецепторы преимущественно экспрессируются в сетчатке глаза и участвуют в обработке зрительной информации.

Физиологические функции

ГАМК играет ключевую роль в регуляции множества процессов в центральной нервной системе:

• Регуляция тревоги и страха: снижение активности в лимбической системе, в частности в миндалевидном теле. Нарушения ГАМК-ергической передачи связывают с развитием тревожных расстройств.
• Контроль сна: ГАМК участвует в инициации и поддержании сна. Уровень ГАМК повышается перед засыпанием и во время медленноволновой фазы сна.
• Антиконвульсивное действие: подавление чрезмерной синхронной активности нейронов, что лежит в основе противосудорожного эффекта многих препаратов (вальпроаты, бензодиазепины).
• Регуляция мышечного тонуса: контроль активности мотонейронов спинного мозга.
• Участие в обучении и памяти: модуляция синаптической пластичности, хотя роль ГАМК в этих процессах сложнее, чем у глутамата.
• Нейропротекция: защита нейронов от эксайтотоксичности, вызванной избытком глутамата.

Патологии, связанные с нарушением обмена ГАМК

Дисфункция ГАМК-ергической системы связана с рядом неврологических и психических заболеваний:

• Эпилепсия: снижение активности ГАМК или уменьшение количества ГАМК-рецепторов может способствовать возникновению судорожных припадков.
• Тревожные расстройства и панические атаки: пониженный тонус ГАМК-системы коррелирует с повышенной тревожностью.
• Шизофрения: обнаружено снижение экспрессии фермента GAD67 в корковых интернейронах, что нарушает баланс возбуждения и торможения.
• Болезнь Хантингтона: наблюдается снижение уровня ГАМК в базальных ганглиях.
• Нарушения сна (бессонница): недостаточная активность ГАМК-ергических нейронов в гипоталамусе.
• Аутизм (расстройства аутистического спектра): выявлены изменения в соотношении глутамат/ГАМК в некоторых областях мозга.
• Дефицит сукцинат-полуальдегиддегидрогеназы (SSADH-дефицит): редкое наследственное заболевание, приводящее к накоплению ГАМК и янтарного полуальдегида, проявляющееся задержкой развития, судорогами и атаксией.

Фармакология и лекарственные средства

ГАМК и её рецепторы являются мишенью для многих лекарственных препаратов:

• Агонисты ГАМК-рецепторов: баклофен (ГАМК-B), мусцимол (ГАМК-A, содержится в мухоморах).
• Аллостерические модуляторы ГАМК-A рецепторов:
• Бензодиазепины (диазепам, алпразолам, лоразепам) — усиливают эффект эндогенной ГАМК, применяются как анксиолитики, снотворные, противосудорожные.
• Барбитураты (фенобарбитал) — в высоких дозах могут напрямую активировать рецептор, обладают высоким риском зависимости.
• Нейростероиды (аллопрегнанолон) — эндогенные модуляторы.
• Золпидем — небензодиазепиновое снотворное.
• Ингибиторы ГАМК-трансаминазы: вигабатрин — повышает уровень ГАМК, применяется при эпилепсии.
• Ингибиторы обратного захвата ГАМК: тиагабин — увеличивает внеклеточную концентрацию ГАМК.

ГАМК в качестве пищевой добавки

ГАМК продаётся в виде биологически активной добавки (БАД) для снижения стресса, улучшения сна и повышения работоспособности. Однако эффективность перорального приёма ГАМК остаётся спорной, так как существуют сомнения в её способности проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в достаточных количествах. Некоторые исследования показывают, что ГАМК может оказывать периферическое действие, например, снижать кровяное давление, или влиять на мозг через кишечно-мозговую ось. В России ГАМК (аминалон) также зарегистрирована как лекарственное средство ноотропного действия.

Источники

• Roberts, E., & Frankel, S. (1950). γ-Aminobutyric acid in brain: its formation from glutamic acid.
• Bowery, N. G., & Smart, T. G. (2006). GABA and glycine as neurotransmitters: a brief history.
• Olsen, R. W., & Sieghart, W. (2008). International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of γ-aminobutyric acidA receptors: classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update.
• Nutt, D. J. (2006). GABA receptors: subtypes, regional distribution, and function.
• Petroff, O. A. (2002). GABA and glutamate in the human brain.
• Государственный реестр лекарственных средств РФ. Аминалон (ГАМК).