Ген FGFR3

FGFR3 (рецептор 3 фактора роста фибробластов) — это мембранный белок, кодируемый одноимённым геном, расположенным на коротком плече 4-й хромосомы человека (локус 4p16.3). FGFR3 относится к семейству рецепторных тирозинкиназ и играет ключевую роль в регуляции клеточного роста, дифференцировки и апоптоза, особенно в костной и хрящевой тканях. Мутации в гене FGFR3 вызывают ряд наследственных скелетных дисплазий и связаны с развитием некоторых злокачественных новообразований.

Структура и функция

Ген FGFR3 состоит из 19 экзонов и кодирует белок длиной 806 аминокислот. Белок FGFR3 имеет типичную для рецепторных тирозинкиназ структуру: внеклеточный домен, содержащий три иммуноглобулиноподобных (Ig) домена (D1–D3), трансмембранный домен и внутриклеточный тирозинкиназный домен. Внеклеточный домен отвечает за связывание с лигандами — факторами роста фибробластов (FGF). Внутриклеточный домен после активации рецептора фосфорилирует тирозиновые остатки, запуская каскады сигнальных путей, включая MAPK/ERK, PI3K/AKT и STAT.

Основная функция FGFR3 — негативная регуляция роста хрящевой ткани в процессе эндохондрального окостенения. В норме FGFR3 подавляет пролиферацию хондроцитов в зонах роста костей, ограничивая их длину. Активация рецептора приводит к ингибированию клеточного цикла и стимуляции дифференцировки хондроцитов.

Мутации и заболевания

Мутации в гене FGFR3 могут быть как активирующими (gain-of-function), так и инактивирующими (loss-of-function). Активирующие мутации, как правило, вызывают конститутивную (независимую от лиганда) активность рецептора, что приводит к нарушению негативной регуляции роста костей. Инактивирующие мутации встречаются реже и связаны с другими патологиями.

Скелетные дисплазии

Наиболее известные заболевания, вызванные мутациями в FGFR3:

• Ахондроплазия — самая распространённая форма карликовости (частота 1:15 000–1:40 000 новорождённых). Вызывается миссенс-мутацией в трансмембранном домене (чаще всего G380R), которая приводит к конститутивной активации рецептора. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Характеризуется укорочением конечностей, макроцефалией, гипоплазией средней зоны лица.
• Гипохондроплазия — более лёгкая форма сходной дисплазии, часто вызвана мутацией N540K в тирозинкиназном домене.
• Танатофорная дисплазия — летальная форма скелетной дисплазии (типы I и II), вызванная тяжёлыми активирующими мутациями (например, R248C, K650E). Большинство плодов погибают внутриутробно или вскоре после рождения из-за дыхательной недостаточности.
• Синдром Крузона с акантозом нигриканс — редкая форма краниосиностоза, сочетающаяся с кожными изменениями.
• Синдром Muenke — краниосиностоз, вызванный мутацией P250R.

Онкологические заболевания

Активирующие мутации FGFR3, а также амплификации гена или хромосомные транслокации, приводящие к слиянию FGFR3 с другими генами, обнаружены при ряде злокачественных новообразований:

• Рак мочевого пузыря — мутации FGFR3 (чаще всего S249C) встречаются в 60–70% случаев неинвазивного (поверхностного) рака мочевого пузыря. Они ассоциированы с более благоприятным прогнозом по сравнению с мутациями в гене TP53.
• Множественная миелома — транслокация t(4;14)(p16.3;q32.3) приводит к гиперэкспрессии FGFR3 и является фактором неблагоприятного прогноза.
• Рак шейки матки — мутации FGFR3 выявлены в 5–10% случаев.
• Рак лёгкого — амплификации и мутации FGFR3 встречаются редко, но могут быть мишенью для таргетной терапии.
• Глиобластома — описаны случаи активирующих мутаций FGFR3.

Клиническое значение и терапия

Понимание роли FGFR3 в патогенезе заболеваний привело к разработке таргетных препаратов — ингибиторов FGFR3. Эти лекарственные средства блокируют активность мутантного рецептора, подавляя пролиферацию опухолевых клеток.

Ингибиторы FGFR3

• Эрдафитиниб (erdafitinib) — ингибитор FGFR1–4, одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2019 году для лечения местно-распространённого или метастатического рака мочевого пузыря с мутациями FGFR3 или FGFR2.
• Инфигратиниб (infigratinib) — селективный ингибитор FGFR1–3, проходит клинические испытания при холангиокарциноме и других опухолях.
• Пемигатиниб (pemigatinib) — ингибитор FGFR1–3, одобрен FDA для лечения холангиокарциномы с перестройками FGFR2.
• Футибатиниб (futibatinib) — необратимый ингибитор FGFR1–4, также применяется при холангиокарциноме.

Терапия скелетных дисплазий

В настоящее время не существует специфического лечения ахондроплазии, направленного на коррекцию мутации. Однако разрабатываются препараты, стимулирующие рост костей путём ингибирования сигнального пути FGFR3. Например, восоритид (vosoritide) — аналог натрийуретического пептида C-типа, который подавляет активность FGFR3. В 2021 году он был одобрен в Европейском союзе и США для лечения ахондроплазии у детей. Препарат увеличивает скорость роста, но не устраняет все проявления заболевания.

Диагностика

Мутации в гене FGFR3 выявляются методами молекулярно-генетического анализа:

• Секвенирование по Сэнгеру — используется для детекции известных точечных мутаций (например, G380R при ахондроплазии).
• Секвенирование нового поколения (NGS) — позволяет анализировать все экзоны гена и выявлять редкие мутации.
• Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) — применяется для обнаружения транслокаций t(4;14) при множественной миеломе.
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени — используется для скрининга мутаций при раке мочевого пузыря.

Пренатальная диагностика ахондроплазии и танатофорной дисплазии возможна при подозрении на скелетные аномалии по данным ультразвукового исследования.

Интересные факты

• Ген FGFR3 является одним из наиболее изученных генов, связанных с карликовостью. Более 99% случаев ахондроплазии вызваны одной и той же мутацией G380R.
• Активирующие мутации FGFR3 при раке мочевого пузыря часто встречаются в опухолях низкой степени злокачественности, что отличает их от мутаций в TP53, характерных для агрессивных форм.
• У мышей с нокаутом гена FGFR3 наблюдается чрезмерный рост костей, что подтверждает его роль как негативного регулятора остеогенеза.
• В 2023 году в России были зарегистрированы клинические исследования ингибитора FGFR3 для лечения рака мочевого пузыря.

Источники

• Vajo Z, Francomano CA, Wilkin DJ. The molecular and genetic basis of fibroblast growth factor receptor 3 disorders: the achondroplasia family of skeletal dysplasias, Muenke craniosynostosis, and Crouzon syndrome with acanthosis nigricans. Endocrine Reviews. 2000;21(1):23-39.
• Ornitz DM, Marie PJ. Fibroblast growth factor signaling in skeletal development and disease. Genes & Development. 2015;29(14):1463-1486.
• Cappellen D, De Oliveira C, Ricol D, et al. Frequent activating mutations of FGFR3 in human bladder and cervix carcinomas. Nature Genetics. 1999;23(1):18-20.
• Chesi M, Nardini E, Brents LA, et al. Frequent translocation t(4;14)(p16.3;q32.3) in multiple myeloma is associated with increased expression and activating mutations of fibroblast growth factor receptor 3. Nature Genetics. 1997;16(3):260-264.
• Loriot Y, Necchi A, Park SH, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2019;381(4):338-348.
• Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, et al. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. New England Journal of Medicine. 2019;381(1):25-35.
• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). FGFR3 gene. Johns Hopkins University.