Гистоны — белки упаковки ДНК¶

Гистоны — это группа небольших основных белков, обеспечивающих упаковку и упорядоченную организацию ДНК в хроматине эукариотических клеток. Основные свойства гистонов обусловлены высоким содержанием остатков аргинина и лизина, придающих белку положительный заряд при физиологическом pH. Положительно заряженные гистоны электростатически связываются с отрицательно заряженной сахарофосфатной «спиной» ДНК, формируя компактную структуру — нуклеосому, являющуюся базовой структурной единицей хроматина.

¶Структура нуклеосомы

Нуклеосома состоит из октамера гистонов, вокруг которого в 1,65 оборота завиты 147 пар оснований ДНК. Октамер формируют по две копии каждого из четырёх коровых гистонов: H2A, H2B, H3 и H4. Две молекулы гистона H1 (линкерный гистон) связываются с ДНК вне нуклеосомы и участвуют в компактизации хроматина в более высокие уровни упаковки.

¶Функции

Основные функции гистонов:

• Упаковка ДНК. Гистоны уменьшают линейные размеры ДНК в ядре примерно в 10 000 раз, укладывая длинную молекулу в компактную структуру.
• Регуляция генной экспрессии. Степень компактности хроматина определяет доступность генов для РНК-полимераз и факторов транскрипции. Разрыхлённый хроматин (эухроматин) транскрипционно активен, в отличие от плотно упакованного гетерохроматина.
• Защита ДНК. Гистоны стабилизируют структуру ДНК и участвуют в механизмах репарации повреждений.
• Эпигенетическая память. Посттрансляционные модификации гистонов передают наследственную информацию, не изменяя последовательность нуклеотидов.

¶Посттрансляционные модификации

N-концевые «хвосты» гистонов, выступающие из нуклеосомы, подвергаются многочисленным посттрансляционным модификациям: ацетилированию, метилированию, фосфорилированию, убиквитинилированию и другим. Эти модификации образуют «гистоновый код» — систему сигналов, считываемую специализированными белками-«читателями».

• Ацетилирование лизина нейтрализует положительный заряд, ослабляет связь с ДНК и, как правило, активирует транскрипцию. Ферменты, катализирующие этот процесс, — гистоновые ацетилтрансферазы (HAT); обратную реакцию катализируют гистоновые деацетилазы (HDAC).
• Метилирование лизина и аргинина может как активировать, так и подавлять транскрипцию в зависимости от конкретного остатка и числа метильных групп. Например, триметилирование H3K4 ассоциировано с активными промоторами, а H3K9 и H3K27 — с транскрипционным подавлением.
• Фосфорилирование серина и треонина участвует в конденсации хромосом при митозе и в ответе на повреждение ДНК.

¶Вариантные гистоны и замена гистонов

У высших эукариот существуют вариантные (замещающие) гистоны, которые могут заменять канонические гистоны в нуклеосомах и модифицировать свойства хроматина. К ним относятся H2A.Z, H3.3, macroH2A, H2A.Bbd и другие. В частности, гистон H3.3 ассоциирован с транскрипционно активными генами и генами «памяти» иммунной системы.

Замена гистонов осуществляется с помощью хаперонов (например, FACT, ASF1, CAF-1), обеспечивающих диссоциацию и ассоциацию нуклеосомных частиц.

¶Эволюция и филогения

Гистоны относятся к одним из наиболее консервативных белков: гистоны H3 и H4 архей и эукариот сходны примерно на 60–80 %, что свидетельствует об их древнем происхождении. Гипотеза «гистонового предка» предполагает, что общий предок всех гистонов существовал до разделения архей и эукариот. У бактерий гистонов нет, их роль в упаковке ДНК выполняют другие белки (HU, H-NS, IHF и др.).

¶Роль в медицине

Нарушения модификаций гистонов и экспрессии гистоновых генов связаны с рядом патологий. Мутации в генах гистонов вызывают группу заболеваний, объединяемых термином «болезни гистонов» (histoneopathies), включая некоторые формы рака, нейродегенеративные заболевания и нарушения развития. Ингибиторы HDAC и ингибиторы метилтрансфераз (например, EZH2) используются в онкологии как эпигенетические лекарственные средства.

¶История

Гистоны были открыты в 1884 году немецким биохимиком Альбрехтом Косселем, который выделил их из ядер клеток и назвал в честь греческого слова histos («ткань»). В 1974 году Джон Кадью и его коллеги показали, что нуклеосома является базовой единицей организации хроматина, что стало ключевым открытием в понимании структуры ДНК. Работы по изучению гистонового кода в 1990-е–2000-е годы заложили основы современной эпигенетики.

¶История

Источники:

• Alberts B. et al. Molecular Biology of the Cell
• Luger K. et al. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 Å resolution // Nature, 1997
• Kouzarides T. Chromatin Modifications and Their Function // Cell, 2007
• Коссель А. «Основы цитологии» (перевод на русский язык)