Мутации

Мутации — это стойкие (наследуемые) изменения генетического материала (ДНК или РНК), возникающие под влиянием внешних или внутренних факторов. Мутации являются основным источником наследственной изменчивости, лежащей в основе эволюции, а также причиной многих наследственных заболеваний и онкологических процессов.

Классификация мутаций

Мутации классифицируют по нескольким критериям: по характеру изменения генома, по типу клеток, в которых они произошли, по причинам возникновения и по последствиям для организма.

По характеру изменения генетического материала

• Генные (точковые) мутации — изменения в пределах одного гена, затрагивающие один или несколько нуклеотидов. К ним относятся:
• Замены (транзиции и трансверсии) — замена одного азотистого основания на другое.
• Вставки (инсерции) — включение одного или нескольких нуклеотидов в последовательность ДНК.
• Выпадения (делеции) — потеря одного или нескольких нуклеотидов.
• Инверсии — поворот участка ДНК на 180 градусов.
• Хромосомные мутации (аберрации) — структурные изменения хромосом, затрагивающие значительные их участки:
• Делеции — утрата участка хромосомы.
• Дупликации — удвоение участка хромосомы.
• Инверсии — поворот участка хромосомы на 180 градусов.
• Транслокации — перенос участка одной хромосомы на другую (негомологичную).
• Геномные мутации — изменения числа хромосом в клетке:
• Полиплоидия — кратное увеличение гаплоидного набора хромосом (например, триплоидия 3n, тетраплоидия 4n). Часто встречается у растений.
• Анеуплоидия — изменение числа отдельных хромосом (например, трисомия — наличие лишней хромосомы, моносомия — отсутствие одной хромосомы из пары). Примеры у человека: синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), синдром Клайнфельтера (XXY), синдром Тернера (X0).

По типу клеток

• Соматические мутации — возникают в клетках тела (неполовых). Они не передаются потомству при половом размножении, но могут передаваться дочерним клеткам при делении соматической клетки. Соматические мутации являются причиной большинства злокачественных опухолей и некоторых заболеваний (например, гастроэзофагеального рефлюкса).
• Генеративные (гаметические) мутации — возникают в половых клетках (гаметах) или их предшественниках. Они передаются потомству и могут проявляться у всех последующих поколений, если мутация не летальна.

По причинам возникновения

• Спонтанные мутации — возникают без видимых внешних причин, в результате естественных ошибок репликации, репарации или рекомбинации ДНК, а также под действием эндогенных мутагенов (например, свободных радикалов, образующихся в процессе метаболизма). Частота спонтанных мутаций у человека составляет примерно 10⁻⁶ — 10⁻⁸ на ген за поколение.
• Индуцированные мутации — вызываются воздействием внешних факторов — мутагенов. Мутагены делятся на:
• Физические: ионизирующее излучение (рентгеновское, гамма-излучение), ультрафиолетовое излучение, высокая температура.
• Химические: аналоги азотистых оснований (например, 5-бромурацил), алкилирующие агенты (иприт, нитрозомочевина), акридиновые красители, некоторые пестициды, компоненты табачного дыма, формальдегид.
• Биологические: некоторые вирусы (например, вирус папилломы человека, вирус гепатита B), продукты жизнедеятельности микроорганизмов, транспозоны («прыгающие гены»).

По последствиям для организма

• Нейтральные мутации — не влияют на жизнеспособность и функции организма (например, синонимичные замены, не меняющие аминокислотную последовательность белка).
• Вредные мутации — снижают жизнеспособность, вызывают заболевания или уродства. Делятся на:
• Летальные — приводят к гибели организма на ранних стадиях развития (эмбриональная смерть).
• Полулетальные — существенно снижают жизнеспособность, но не вызывают немедленной гибели.
• Сублетальные — вызывают наследственные болезни (например, муковисцидоз, гемофилия, фенилкетонурия).
• Полезные мутации — повышают приспособленность организма к среде обитания. Являются материалом для естественного отбора и эволюции. Примеры: устойчивость бактерий к антибиотикам, мутация, обеспечивающая устойчивость к малярии у носителей гена серповидноклеточной анемии.

Механизмы возникновения мутаций

Мутации возникают в результате ошибок в процессах репликации, репарации и рекомбинации ДНК.

• Ошибки репликации: ДНК-полимераза может вставлять неправильный нуклеотид (например, вместо аденина — гуанин). Также возможны ошибки в виде сдвига рамки считывания при вставке или выпадении нуклеотидов.
• Ошибки репарации: Системы репарации ДНК исправляют повреждения, но иногда могут ошибаться, фиксируя мутацию. Например, при эксцизионной репарации может быть удалён неповреждённый участок, а при пострепликативной репарации — вставлен неправильный нуклеотид.
• Ошибки рекомбинации: При мейозе (кроссинговере) возможен неравный обмен участками гомологичных хромосом, приводящий к дупликациям и делециям.

Значение мутаций

Мутации имеют фундаментальное значение для биологии и медицины.

• Эволюция: Мутации создают генетическое разнообразие, которое является сырьём для естественного отбора. Без мутаций эволюция была бы невозможна.
• Медицина: Мутации являются причиной многих наследственных заболеваний (более 6000 описано). Понимание молекулярных механизмов мутаций лежит в основе генной терапии, диагностики и профилактики наследственных болезней. Мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей играют ключевую роль в канцерогенезе.
• Селекция: Индуцированный мутагенез (облучение, обработка химическими мутагенами) используется для создания новых сортов растений и штаммов микроорганизмов с полезными свойствами (например, устойчивость к болезням, высокая урожайность, продукция антибиотиков).
• Биотехнология: Мутации используются для создания рекомбинантных ДНК, направленного изменения генов (сайт-направленный мутагенез) и в генной инженерии.

Мутации в популяциях человека

Частота мутаций в популяциях человека варьирует. Некоторые мутации являются нейтральными или почти нейтральными, другие — вредными. Вредные мутации поддерживаются в популяции за счёт мутационного давления и отбора. Например, мутации, вызывающие муковисцидоз, встречаются с частотой около 1 на 2000 новорождённых в европейских популяциях. Мутации, вызывающие гемофилию, чаще встречаются у мужчин, так как ген гемофилии находится в X-хромосоме.

Критика и ограничения концепции

Концепция мутации как случайного и ненаправленного изменения генома является общепринятой в современной биологии. Однако существуют альтернативные точки зрения, например, идеи «направленного мутагенеза» (Л. К. Корсунский, 1980-е), предполагающие, что мутации могут возникать в ответ на стрессовые условия среды. Эта гипотеза не получила широкого признания, так как экспериментальные данные не подтверждают её в полной мере. Также обсуждается роль эпигенетических изменений (модификаций ДНК и гистонов, не затрагивающих последовательность нуклеотидов) в наследовании признаков, что дополняет, но не отменяет классическую мутационную теорию.

Источники

1. Генетика: учебник для вузов / под ред. В. И. Иванова. — М.: Академия, 2006.
2. Жимулёв И. Ф. Общая и молекулярная генетика. — Новосибирск: Сибирское университетское издательство, 2007.
3. Клаг У. С., Каммингс М. Р. Основы генетики. — М.: Техносфера, 2007.
4. Льюин Б. Гены. — М.: Мир, 2002.
5. Vogel F., Motulsky A. G. Human Genetics: Problems and Approaches. — Springer, 1997.