Грелин

Грелин — это пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно эндотелиальными клетками слизистой оболочки желудка, а также в меньших количествах в кишечнике, поджелудочной железе, гипоталамусе и некоторых других органах. Грелин известен как основной стимулятор аппетита («гормон голода»), противоположный по действию лептину, который подавляет чувство голода. Он также играет роль в регуляции энергетического баланса, метаболизма глюкозы и липидов, а также в некоторых неэндокринных функциях, таких как модуляция стресса и когнитивных процессов.

История открытия

Грелин был открыт в 1999 году группой японских исследователей под руководством Масаюки Кодзимы и Кендзи Кангавы в Национальном институте сердечно-сосудистых заболеваний (Осака). Учёные искали эндогенный лиганд для рецептора гормона роста (GHS-R), ранее известного как стимулирующий секрецию гормона роста. Идентификация грелина позволила установить его роль как эндогенного активатора GHS-R, а также как второго ключевого гормона, участвующего в регуляции аппетита, помимо лептина. За это открытие Кангава получил ряд научных наград. Название грелин происходит от индоевропейского корня «ghre-» (расти, увеличиваться), что отражает его эффект на высвобождение гормона роста.

Биохимия и структура

Грелин представляет собой одноцепочечный пептид из 28 аминокислот. Его активная форма содержит уникальную посттрансляционную модификацию — ацилирование (присоединение н-октановой или н-декановой кислоты) по третьему аминокислотному остатку (серину), которая катализируется ферментом GOAT (грелин-O-ацилтрансферазой). Ацильная группа необходима для связывания грелина с его рецептором GHS-R1a. Неацилированная форма (дезацилгрелин) не связывается с GHS-R1a и выполняет другие функции, в том числе может оказывать антагонистический эффект.

Ген, кодирующий грелин, расположен у человека на 3-й хромосоме (3p25-26). Синтезируется грелин как препро-гормон, который затем расщепляется на несколько пептидов, включая грелин и обестатин. Обестатин — ещё один продукт генома, который проявляет противовоследствие грелину, подавляя аппетит.

Секреция и регуляция

Секреция грелина в основном происходит в эндокринных клетках слизистой оболочки желудка, так называемых P/D1-клетках (у человека), которые составляют значительную часть энтероэндокринных клеток. Секреция усиливается в ответ на голодание и снижается после приёма пищи, особенно после употребления белков и углеводов. Уровень грелина повышается за 1–2 часа до ожидаемого приёма пищи (так называемая «волна голода»), что связано с циркадными ритмами и ожиданием пищи. Секреция также регулируется через вагус (блуждающий нерв), который передаёт сигналы от желудка к гипоталамусу.

Нарушения регуляции грелина выявляются при некоторых состояниях. Например, при синдроме Прадера — Вилли, характеризующемся неконтролируемым аппетитом и ожирением, уровень грелина выше нормального в 2–3 раза, что может быть следствием аномальной секреции. Напротив, при нервной анорексии уровень грелина повышен, что указывает на хроническое голодание, но при этом чувствительность к грелину снижена.

Функции

Регуляция аппетита и пищевого поведения

Грелин является единственным периферическим гормоном, который способствует увеличению аппетита при введении в организм. Он стимулирует нейроны аркуатного ядра (подвздошная область) гипоталамуса, активируя нейропептид Y (NPY) и агути-родственный пептид (AgRP), и одновременно подавляет активность про-опиомеланокортиновых (POMC) нейронов. Этот сигнальный путь приводит к повышению мотивации к поиску пищи, увеличению размера порций и ускорению приёма пищи. Амбивалентно, действие грелина может быть подавлено лептином и инсулином.

Стимуляция секреции гормона роста

Грелин является мощным стимулятором высвобождения гормона роста (GH, соматотропина) из передней доли гипофиза. Он действует через рецептор GHS-R1a, который экспрессируется в сомиотропах. Эффект грелина на GH независим от действия соматолиберина (GHRH) и может их синергический усиливать. В клинических экспериментах грелин в высокой дозе вызывает двукратное повышение уровня GH в крови, что привело к интересу к его аналогам в диагностике и терапии дефицита GH.

Влияние на метаболизм глюкозы и липидов

Грелин участвует в регуляции гомеостаза глюкозы, хотя его механизмы сложны и неоднозначны. Он подавляет секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также усиливает глюконеогенез в печени. Хронически повышенный уровень грелина может способствовать инсулинорезистентности, тогда как снижение его уровня (например, после бариатрической хирургии) улучшает метаболический контроль. Влияние на липидный обмен включает стимуляцию липогенеза и снижение термогенеза бурой жировой ткани.

Другие функции

Грелин оказывает влияние на моторику желудочно-кишечного тракта, стимулируя перистальтику и опорожнение желудка. Он также модулирует поведенческие реакции на стресс, улучшает память и обучение через влияние на гиппокамп, и может обладать противовоспалительными и кардиопротекторными свойствами — уменьшать размер инфаркта миокарда при реперфузионном повреждении в экспериментах на животных. В некоторых исследованиях показана роль грелина в регуляции сна, особенно медленноволновой фазы.

Патофизиология

Аномалии в системе грелина связывают с рядом заболеваний. При ожирении часто наблюдается снижение уровня циркулирующего грелина, что может быть следствием хронического переедания или адаптации к ожирению, хотя некоторые данные указывают на парадоксально сохранную чувствительность к грелину у людей с ожирением. При нервной анорексии уровень грелина значительно повышен (до 3–5 раз), но при этом его способности стимулировать аппетит нарушены, возможно, из-за дисфункции гипоталамуса. При синдроме Прадера — Вилли, помимо гипергрелинемии, выявляется нечувствительность к лептину и нарушение сигнальных путей. Как диагностический маркёр грелин используется редко, но изучается для прогнозирования эффективности лечения ожирения и метаболического синдрома.

Клиническое применение

Терапевтический потенциал грелина исследуется для лечения состояний, связанных с недостаточностью аппетита и кахексией (потерей мышечной массы) при раке, ВИЧ-инфекции, хронической сердечной недостаточности или у пожилых людей. В клинических испытаниях синтетический аналог грелина (например, анаморелин) показал увеличение массы тела и аппетита у пациентов с кахексией. Однако до широкого внедрения требуются более крупные и длительные исследования. Также изучается возможность использования антагонистов грелина для терапии ожирения: например, разработка препаратов, блокирующих рецептор GHS-R. Военными и космическими медиками проводятся исследования грелина для предотвращения потери мышечной массы в условиях невесомости.

Регуляция в РФ и этические аспекты

В Российской Федерации грелин не входит в перечень запрещённых веществ (наркотических средств или психотропных веществ). Однако использование его искусственных аналогов регулируется общими нормами обращения с лекарственными средствами и их испытаниями. Спортивные и допинговые организации обращают внимание на возможное применение грелин-миметиков для повышения мышечной массы и аппетита, что может считаться допингом. На 2024 год Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) не включает грелин в список запрещённых соединений, но эта возможность обсуждается. В РФ вопросы биоэтики использования грелина связаны с лечением кахексии у онкологических пациентов, где его применение может быть оправдано как часть паллиативной терапии, а также с риском ожирения и злоупотребления в фитнес-сфере.

Источники

1. Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656-660.
2. Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, et al. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes. 2001;50(8):1714-1719.
3. Tschöp M, Smiley DL, Heiman ML. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature. 2000;407(6806):908-913.
4. Nogueiras R, Tschöp MH. Ghrelin: the link between energy homeostasis and the neuroendocrine system. Trends Endocrinol Metab. 2005;16(1):20-27.
5. Cummings DE, Shannon MH. Roles for ghrelin in the regulation of appetite and body weight. Arch Surg. 2003;138(4):389-396.
6. Национальное руководство по эндокринологии / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
7. Sato T, Fukue Y, Teranishi H, et al. Molecular forms of ghrelin in human plasma and their regulation. J Endocrinol. 2004;181(3):439-446.