Хинная кислота

Хинная кислота — это органическое соединение, циклическая полигидроксикарбоновая кислота, относящаяся к классу гидроксикислот. Химическая формула — C₇H₁₂O₆. В природе широко распространена в растениях, где участвует в метаболизме и является предшественником многих ароматических соединений, в частности, при биосинтезе хинной кислоты образуются такие вещества, как кофейная кислота и хлорогеновая кислота. В промышленности и медицине используется как сырьё для синтеза лекарственных средств, в первую очередь — противовирусного препарата осельтамивир («Тамифлю»).

История открытия и изучения

Хинная кислота была впервые выделена в 1790 году немецким химиком и фармацевтом Иоганном Кристианом Виглебом из коры хинного дерева (Cinchona). Именно от латинского названия этого растения (Cinchona) и произошло название кислоты. Первоначально её ошибочно считали алкалоидом, однако в 1806 году французский химик Луи Никола Воклен установил её кислотную природу. В 1832 году немецкий химик Юстус фон Либих уточнил элементарный состав, а в 1848 году французский химик Шарль Фредерик Жерар предложил структурную формулу. В XX веке хинная кислота стала объектом интенсивных исследований в связи с её ролью в шикиматном пути — метаболическом пути, который отсутствует у животных, но является ключевым для растений и микроорганизмов. Это открытие позволило использовать хинную кислоту как предшественник для синтеза гербицидов и антибиотиков.

Химическое строение и свойства

Структура

Хинная кислота представляет собой циклогексан, содержащий одну карбоксильную группу (−COOH) и три гидроксильные группы (−OH), расположенные в положениях 1, 3, 4, 5. Стереохимическая конфигурация: (1R,3R,4S,5R)-1,3,4,5-тетрагидроксициклогексан-1-карбоновая кислота. Молекула обладает оптической активностью, вращает плоскость поляризации света влево (левовращающий изомер).

Физические свойства

• Молярная масса: 192,17 г/моль.
• Температура плавления: 162–163 °C (с разложением).
• Растворимость: хорошо растворима в воде, этаноле, ацетоне; плохо — в эфире и хлороформе.
• Внешний вид: белые или бесцветные кристаллы, без запаха, с кислым вкусом.

Химические свойства

Хинная кислота проявляет свойства как кислоты (за счёт карбоксильной группы), так и многоатомного спирта (за счёт гидроксильных групп). Вступает в реакции этерификации, ацилирования, окисления. При нагревании с разбавленными минеральными кислотами или при длительном кипячении в водном растворе дегидратируется, образуя хинную лактон (C₇H₁₀O₅) и другие продукты. При окислении азотной кислотой превращается в хинную кислоту (C₆H₆O₆) — дикарбоновую кислоту, родственную аскорбиновой. Восстановление иодистым водородом приводит к бензойной кислоте.

Биосинтез и роль в природе

Шикиматный путь

Хинная кислота является промежуточным продуктом шикиматного пути — одного из важнейших метаболических путей в растениях, грибах и микроорганизмах. Этот путь отсутствует у животных, что делает его привлекательной мишенью для разработки гербицидов и антимикробных препаратов. В шикиматном пути хинная кислота образуется из 3-дегидрохинной кислоты под действием фермента 3-дегидрохинатдегидратазы (DHQ-синтаза). Далее хинная кислота фосфорилируется до 3-фосфошикимовой кислоты, которая затем превращается в 5-енолпирувилшикимат-3-фосфат (EPSP) — предшественник ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана), а также многих других вторичных метаболитов.

Распространение в растениях

Хинная кислота содержится во многих растениях, особенно в коре хинного дерева, листьях чая, кофе, плодах клюквы, черники, яблоках, а также в зернах кофе и какао. В растениях она часто встречается в виде эфиров с другими кислотами, например, с кофейной кислотой, образуя хлорогеновую кислоту. Хлорогеновая кислота является одним из основных антиоксидантов в кофе и обладает противовоспалительными свойствами.

Получение

Природные источники

Основным промышленным источником хинной кислоты является кора хинного дерева, где её содержание может достигать 4–5% от сухой массы. Также её выделяют из отходов переработки кофе, чая и других растений. Экстракцию проводят горячей водой или водными растворами спиртов с последующей очисткой через ионообменные смолы и кристаллизацией.

Химический синтез

Хинная кислота может быть получена полным химическим синтезом, например, из хинной кислоты (C₆H₆O₆) или из производных циклогексана. Однако из-за сложности и высокой стоимости синтез используется редко, в основном для получения меченых изотопами аналогов для научных исследований.

Биотехнологическое получение

В последние десятилетия разработаны методы микробиологического синтеза хинной кислоты с использованием рекомбинантных штаммов бактерий (например, Escherichia coli) или дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), в которые встроены гены шикиматного пути. Это позволяет получать кислоту в больших количествах из дешёвого сырья (глюкозы) и снижает зависимость от природных источников.

Применение

Фармацевтическая промышленность

Наиболее значимое применение хинной кислоты — в качестве исходного сырья для синтеза противовирусного препарата осельтамивира (торговое название «Тамифлю»). Осельтамивир является ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа типов A и B. Синтез осельтамивира из хинной кислоты был разработан в 1990-х годах компанией Gilead Sciences и впоследствии усовершенствован компанией Roche. В процессе синтеза хинная кислота подвергается серии химических превращений, включая этерификацию, ацилирование, азидирование и восстановление. В 2005–2006 годах, в связи с угрозой пандемии птичьего гриппа H5N1, спрос на хинную кислоту резко возрос, что привело к дефициту сырья и росту цен.

Пищевая промышленность

Хинная кислота и её производные (хлорогеновая кислота) используются в качестве антиоксидантов, консервантов и вкусоароматических добавок. Входит в состав некоторых биологически активных добавок (БАД) для поддержки иммунитета и улучшения обмена веществ.

Сельское хозяйство

Производные хинной кислоты (например, глифосат — активный компонент гербицида «Раундап») ингибируют фермент EPSP-синтазу в шикиматном пути растений, что приводит к их гибели. Глифосат является одним из самых широко используемых гербицидов в мире.

Научные исследования

Хинная кислота используется в биохимических и фармакологических исследованиях как стандартный реагент для изучения шикиматного пути, а также для синтеза меченых изотопами соединений для метаболических исследований.

Безопасность и токсикология

Хинная кислота считается малотоксичным соединением. ЛД50 (полулетальная доза) для крыс при пероральном введении составляет около 2000 мг/кг. В высоких дозах может вызывать раздражение желудочно-кишечного тракта. При контакте с кожей и слизистыми оболочками возможны слабые раздражающие эффекты. В пищевых продуктах содержание хинной кислоты обычно невелико и не представляет опасности для здоровья. В фармацевтической промышленности при работе с кислотой рекомендуется использовать средства индивидуальной защиты (перчатки, очки) и соблюдать правила промышленной гигиены.

Интересные факты

• Хинная кислота является одним из ключевых компонентов, определяющих характерный вкус коры хинного дерева, которая исторически использовалась для лечения малярии.
• В 2005 году, в разгар подготовки к пандемии птичьего гриппа, правительства многих стран (включая Россию, США, Великобританию) начали активно закупать осельтамивир, что вызвало резкий рост цен на хинную кислоту — с 20–30 долларов за килограмм до 200–300 долларов.
• Хинная кислота может быть обнаружена в моче человека после употребления продуктов, богатых хлорогеновой кислотой (например, кофе), что используется в некоторых метаболических исследованиях.
• В 2010 году китайские учёные разработали метод получения хинной кислоты из отходов переработки кофе (кофейной гущи), что позволило снизить стоимость сырья для синтеза осельтамивира.

Источники

1. Биохимия растений: шикиматный путь / под ред. А. Л. Курсанова. — М.: Наука, 1985.
2. Химическая энциклопедия: в 5 т. / гл. ред. И. Л. Кнунянц. — М.: Советская энциклопедия, 1990. — Т. 2. — С. 567–568.
3. Органическая химия / под ред. Н. А. Тюкавкиной. — М.: Дрофа, 2008. — С. 312–315.
4. Синтез осельтамивира из хинной кислоты / J. C. Rohloff, K. M. Kent, M. J. Postich et al. // Journal of Organic Chemistry. — 1998. — Vol. 63, № 13. — P. 4545–4550.
5. Промышленное получение хинной кислоты из растительного сырья / В. И. Литвиненко, Т. П. Попова // Химико-фармацевтический журнал. — 2006. — Т. 40, № 4. — С. 45–48.
6. Токсикология хинной кислоты / A. M. R. de Oliveira, J. H. S. da Silva // Food and Chemical Toxicology. — 2012. — Vol. 50, № 10. — P. 3673–3678.