Осельтамивир¶

Осельтамивир — это противовирусный препарат, относящийся к классу ингибиторов нейраминидазы, применяемый для лечения и профилактики гриппа А и В. Является пролекарством: после приёма внутрь под действием печёночных эстераз превращается в активный метаболит — осельтамивира карбоксилат, который избирательно подавляет активность вирусного фермента нейраминидазы, препятствуя высвобождению новых вирусных частиц из инфицированных клеток и их дальнейшему распространению в организме.

¶История разработки

Разработка осельтамивира началась в 1990-х годах в рамках поиска эффективных средств против гриппа, устойчивых к ранее применявшимся препаратам (амантадину и римантадину). Исследования проводились американской биотехнологической компанией Gilead Sciences в сотрудничестве с фармацевтической компанией F. Hoffmann-La Roche (Швейцария). В 1996 году был синтезирован осельтамивир как перорально активный ингибитор нейраминидазы, что стало значительным прорывом, поскольку предыдущие препараты этого класса (занамивир) требовали ингаляционного введения.

В 1999 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило осельтамивир для лечения гриппа у взрослых, а в 2000 году — для профилактики. В 2005 году, на фоне угрозы пандемии птичьего гриппа H5N1, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила осельтамивир в список жизненно важных лекарственных средств. В последующие годы препарат широко применялся во время пандемии свиного гриппа H1N1 в 2009–2010 годах, что привело к массовым закупкам и созданию стратегических запасов многими странами, включая Россию.

¶Фармакологические свойства

¶Механизм действия

Осельтамивира карбоксилат конкурентно и обратимо связывается с активным центром нейраминидазы — фермента, расположенного на поверхности вирусной оболочки. Нейраминидаза расщепляет сиаловые кислоты на поверхности клеток-хозяев, что необходимо для высвобождения новообразованных вирионов из инфицированной клетки и для проникновения вируса через слизистый барьер дыхательных путей. Блокировка этого фермента приводит к агрегации вирусных частиц на поверхности клетки и снижению их способности инфицировать новые клетки.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь осельтамивир быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация активного метаболита в плазме крови достигается через 3–4 часа. Препарат метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками в неизменённом виде (через клубочковую фильтрацию и канальцевую секрецию). Период полувыведения составляет 6–10 часов, что позволяет принимать препарат дважды в сутки. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

¶Спектр активности

Осельтамивир активен в отношении вирусов гриппа А (включая подтипы H1N1, H3N2, H5N1) и гриппа В. Эффективность против других респираторных вирусов (например, аденовирусов, риновирусов, коронавирусов) не подтверждена. В ходе применения у некоторых штаммов гриппа развилась устойчивость, связанная с мутациями в гене нейраминидазы (например, H274Y), что снижает эффективность препарата.

¶Показания к применению

Согласно официальным инструкциям, осельтамивир применяется в следующих случаях:

• Лечение гриппа у взрослых и детей (включая новорождённых с 2 недель жизни) при наличии симптомов, характерных для гриппа (лихорадка, кашель, боль в горле, ломота в теле), в течение первых 48 часов от начала заболевания. Чем раньше начато лечение, тем выше эффективность.
• Профилактика гриппа у взрослых и детей старше 1 года после контакта с инфицированным лицом, а также в период эпидемии (в том числе у лиц с ослабленным иммунитетом или хроническими заболеваниями). Профилактический курс обычно составляет 10 дней.
• Лечение и профилактика гриппа у пациентов с высоким риском осложнений (беременные, лица старше 65 лет, пациенты с сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, бронхиальной астмой, ожирением).

В России осельтамивир зарегистрирован под торговыми марками «Тамифлю» (оригинальный препарат Roche) и рядом дженериков (например, «Номидес», «Осельтамивир-Акрихин»).

¶Эффективность и клинические исследования

Эффективность осельтамивира подтверждена многочисленными рандомизированными контролируемыми исследованиями. Метаанализ, проведённый Кокрановским сотрудничеством в 2014 году, показал, что при приёме в первые 48 часов заболевания осельтамивир сокращает продолжительность симптомов гриппа примерно на 17–24 часа у взрослых и на 29 часов у детей. У госпитализированных пациентов препарат может снижать риск развития осложнений (пневмонии, бронхита, отита) и уменьшать частоту госпитализаций, особенно у лиц из групп риска.

В профилактических исследованиях осельтамивир снижал риск развития лабораторно подтверждённого гриппа на 70–90% при применении в течение 6–8 недель в период эпидемии. Однако его эффективность в предотвращении тяжёлых исходов (смерти) остаётся предметом дискуссий, так как прямые доказательства ограничены.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые побочные эффекты (встречаются более чем у 10% пациентов) включают тошноту, рвоту, диарею, головную боль и боль в животе. Рвота чаще наблюдается у детей. Для уменьшения диспепсических явлений рекомендуется приём препарата во время еды. Редкие, но серьёзные побочные реакции включают:

• Нейропсихиатрические расстройства (галлюцинации, спутанность сознания, судороги, аномальное поведение) — преимущественно у детей и подростков в Японии, что привело к включению соответствующего предупреждения в инструкции.
• Аллергические реакции (крапивница, отёк Квинке, анафилаксия).
• Гепатотоксичность (повышение уровня печёночных ферментов, гепатит).

Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин, без возможности гемодиализа). С осторожностью применяют у беременных (категория C по FDA — риск не исключён, но потенциальная польза может оправдывать применение) и кормящих женщин.

¶Резистентность

Устойчивость вирусов гриппа к осельтамивиру развивается в результате мутаций в гене нейраминидазы, наиболее известной из которых является H274Y (замена гистидина на тирозин в позиции 274). Такие мутации чаще встречаются у вирусов гриппа A (H1N1) и могут возникать как спонтанно, так и под селективным давлением препарата. В сезонных штаммах уровень устойчивости обычно низкий (менее 1–2%), но в период пандемии 2008–2009 годов среди циркулировавших штаммов H1N1 наблюдался рост устойчивости до 99% в некоторых регионах. В России мониторинг резистентности осуществляется в рамках национальной программы эпиднадзора за гриппом.

¶Применение в России

В России осельтамивир входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Он широко используется в сезон эпидемий гриппа, а также входит в рекомендации Минздрава РФ по лечению и профилактике гриппа, включая тяжёлые формы. В 2020–2021 годах, на фоне пандемии COVID-19, осельтамивир применялся в стационарах для лечения пациентов с подозрением на грипп, однако его эффективность против SARS-CoV-2 не подтверждена. В 2023 году в России были зарегистрированы новые дженерики осельтамивира, что расширило доступность препарата.

¶Критика и споры

Осельтамивир стал предметом научных и общественных дискуссий. Основные претензии касались:

• Прозрачности данных: в 2014 году Кокрановское сотрудничество опубликовало метаанализ, основанный на полных клинических отчётах Roche, и указало на завышение эффективности препарата в ранних публикациях. В частности, утверждалось, что осельтамивир не снижает риск госпитализации и осложнений, а лишь незначительно сокращает длительность симптомов.
• Соотношение пользы и риска: критики отмечали, что частота побочных эффектов (особенно тошноты и рвоты) может превышать клиническую пользу у здоровых взрослых с лёгким течением гриппа.
• Государственные закупки: массовые закупки осельтамивира в стратегические запасы (например, Великобританией и США на миллиарды долларов) критиковались за неэффективное расходование средств, особенно после того, как часть препарата оказалась невостребованной или просроченной.

Несмотря на критику, ВОЗ и большинство национальных органов здравоохранения продолжают рекомендовать осельтамивир для лечения и профилактики гриппа, особенно в группах риска, признавая его ограниченную, но подтверждённую эффективность.

¶Источники

1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Тамифлю» (осельтамивир), Roche, 2023.
2. ВОЗ. Модельный список основных лекарственных средств, 2021.
3. Jefferson T. et al. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ, 2014.
4. Министерство здравоохранения РФ. Клинические рекомендации «Грипп у взрослых», 2022.
5. Gubareva L.V. et al. Molecular mechanisms of influenza virus resistance to neuraminidase inhibitors. Virus Research, 2004.
6. Государственный реестр лекарственных средств РФ (grls.rosminzdrav.ru).