Исследование DAPA-HF

Исследование DAPA-HF — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы, оценивавшее эффективность и безопасность препарата дапаглифлозин в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ХСН-нФВ). Исследование проводилось в 2017—2019 годах и стало одним из ключевых в кардиологии, продемонстрировавшим клиническую пользу ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) у пациентов с сердечной недостаточностью, независимо от наличия сахарного диабета 2 типа.

История и предпосылки

До начала исследования DAPA-HF ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин, были известны прежде всего как сахароснижающие препараты для лечения сахарного диабета 2 типа. В крупных исследованиях по безопасности сердечно-сосудистых исходов (например, DECLARE-TIMI 58) у пациентов с диабетом была выявлена неожиданная польза дапаглифлозина в отношении госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Это породило гипотезу, что препарат может быть эффективен и у пациентов с сердечной недостаточностью без диабета.

Исследование DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) было спланировано для прямой проверки этой гипотезы. Протокол был разработан под руководством профессора Джона Макмюррея (Великобритания) и профессора Мишеля Заннада (Франция). Финансирование осуществлялось компанией AstraZeneca (организация зарегистрирована в Великобритании, деятельность на территории РФ осуществляется в соответствии с законодательством РФ).

Дизайн исследования

Критерии включения и исключения

В исследование включались взрослые пациенты (≥18 лет) с хронической сердечной недостаточностью II–IV функционального класса по классификации NYHA, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40% и повышенным уровнем N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (≥600 пг/мл или ≥400 пг/мл при госпитализации по поводу сердечной недостаточности в течение последних 12 месяцев). Ключевым критерием включения было отсутствие сахарного диабета 2 типа (или его наличие, но не обязательно). Пациенты с сахарным диабетом 1 типа, нестабильной гемодинамикой, тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²) и другими значимыми сопутствующими заболеваниями исключались.

Группы и вмешательство

4744 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы:

• Группа дапаглифлозина: получала дапаглифлозин в дозе 10 мг один раз в сутки.
• Группа плацебо: получала плацебо, идентичный по внешнему виду.

Все пациенты продолжали получать стандартную терапию сердечной недостаточности, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и диуретики по показаниям.

Первичная конечная точка

Первичной комбинированной конечной точкой было время до первого возникновения одного из следующих событий:

• ухудшение течения сердечной недостаточности (госпитализация по поводу сердечной недостаточности или внеплановое посещение врача/отделения неотложной помощи с внутривенным введением диуретиков);
• смерть от сердечно-сосудистых причин.

Вторичные конечные точки

Включали:

• отдельные компоненты первичной конечной точки;
• общую смертность;
• изменение симптомов сердечной недостаточности по шкале Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ);
• изменение массы тела;
• изменение уровня NT-proBNP;
• частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Результаты

Первичная конечная точка

Результаты были опубликованы в 2019 году в журнале The New England Journal of Medicine. Первичная конечная точка (ухудшение сердечной недостаточности или смерть от сердечно-сосудистых причин) наступила у 386 из 2373 пациентов (16,3%) в группе дапаглифлозина и у 502 из 2371 пациента (21,2%) в группе плацебо. Относительный риск снизился на 26% (отношение рисков 0,74; 95% доверительный интервал 0,65–0,85; p<0,001). Число пациентов, которых необходимо лечить в течение 18 месяцев, чтобы предотвратить одно событие, составило 21.

Компоненты первичной конечной точки

• Ухудшение сердечной недостаточности: 237 событий (10,0%) в группе дапаглифлозина против 326 (13,7%) в группе плацебо (ОР 0,70; 95% ДИ 0,59–0,83).
• Смерть от сердечно-сосудистых причин: 227 (9,6%) против 273 (11,5%) (ОР 0,82; 95% ДИ 0,69–0,98).

Вторичные конечные точки

• Общая смертность: 276 (11,6%) в группе дапаглифлозина против 329 (13,9%) в группе плацебо (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,97).
• Симптомы сердечной недостаточности: улучшение по шкале KCCQ (клинически значимое улучшение ≥5 баллов) наблюдалось у 58,3% пациентов в группе дапаглифлозина против 50,9% в группе плацебо.
• Масса тела: снижение в среднем на 1,3 кг в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо.
• Уровень NT-proBNP: снижение на 17% в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Подгруппы

Польза дапаглифлозина была последовательной во всех предварительно определенных подгруппах, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него, пациентов с разным возрастом, полом, функциональным классом NYHA, исходной фракцией выброса и получаемой терапией.

Безопасность

Частота нежелательных явлений была сопоставима между группами. Серьезные нежелательные явления, включая гипогликемию, кетоацидоз, инфекции мочевыводящих путей, переломы костей и ампутации конечностей, не различались статистически значимо между группами. Частота отмены препарата из-за нежелательных явлений была ниже в группе дапаглифлозина (4,7% против 5,7% в группе плацебо). Отмечено небольшое увеличение частоты генитальных инфекций (0,9% против 0,2% в группе плацебо), что характерно для класса ингибиторов SGLT2.

Значение и влияние

Исследование DAPA-HF стало первым, продемонстрировавшим, что ингибитор SGLT2 дапаглифлозин значительно улучшает клинические исходы у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, независимо от наличия сахарного диабета. Это привело к пересмотру клинических рекомендаций.

Влияние на клинические рекомендации

• Европейское общество кардиологов (ESC): в 2021 году включило дапаглифлозин в рекомендации по лечению сердечной недостаточности с ФВЛЖ ≤40% как препарат первой линии (класс I, уровень доказательности A).
• Американская коллегия кардиологов (ACC)/Американская кардиологическая ассоциация (AHA): аналогично включили дапаглифлозин в рекомендации 2022 года.
• Российские рекомендации: Министерство здравоохранения РФ включило дапаглифлозин в клинические рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (2020, 2022).

Механизм действия

Точный механизм, с помощью которого дапаглифлозин улучшает исходы при сердечной недостаточности, до конца не установлен. Предполагаемые механизмы включают:

• улучшение гемодинамики за счет осмотического диуреза и натрийуреза;
• снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце;
• улучшение функции митохондрий кардиомиоцитов;
• снижение воспаления и фиброза миокарда;
• улучшение метаболизма миокарда (сдвиг в сторону использования кетоновых тел).

Критика и ограничения

Несмотря на значительный успех, исследование DAPA-HF имело ряд ограничений:

• Относительно короткий период наблюдения: медиана наблюдения составила 18,2 месяца, что не позволяет оценить долгосрочные эффекты.
• Ограниченная популяция: исследование включало только пациентов с ХСН-нФВ (ФВЛЖ ≤40%). Влияние на пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (ХСН-сФВ) оставалось неизвестным (позднее было изучено в исследовании DELIVER).
• Отсутствие сравнения с другими ингибиторами SGLT2: исследование не сравнивало дапаглифлозин с другими препаратами класса (например, эмпаглифлозином).
• Финансирование производителем: компания AstraZeneca финансировала исследование, что могло влиять на дизайн и интерпретацию результатов, хотя независимый комитет по мониторингу данных и статистический анализ проводились независимо.

Последующие исследования

Успех DAPA-HF стимулировал проведение других исследований с дапаглифлозином:

• DELIVER (2022): оценивал дапаглифлозин у пациентов с ХСН-сФВ (ФВЛЖ >40%). Показал снижение риска сердечно-сосудистой смерти или ухудшения сердечной недостаточности на 18%.
• DAPA-CKD (2020): оценивал дапаглифлозин у пациентов с хронической болезнью почек, независимо от наличия диабета. Показал снижение риска прогрессирования почечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых причин.

Источники

1. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008.
2. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089-1098.
3. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-1446.
4. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ «Хроническая сердечная недостаточность» (2020, 2022).
5. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726.