Исследование ODYSSEY OUTCOMES

Исследование ODYSSEY OUTCOMES — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, оценивавшее эффективность и безопасность алирокумаба (ингибитора PCSK9) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Исследование проводилось с 2012 по 2018 год и стало одним из крупнейших в области кардиологии, включив более 18 900 пациентов из 57 стран, включая Россию. Основной целью ODYSSEY OUTCOMES было определение влияния длительной терапии алирокумабом на риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с недавним ОКС и повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), несмотря на оптимальную терапию статинами.

Предпосылки и обоснование

Острый коронарный синдром (инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) является одной из ведущих причин смертности и инвалидности в мире. Несмотря на широкое применение статинов, у значительной части пациентов сохраняется высокий остаточный риск сердечно-сосудистых осложнений, связанный с недостаточным снижением уровня ХС-ЛПНП. Ингибиторы PCSK9 (пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9), такие как алирокумаб, представляют собой новый класс гиполипидемических препаратов, способных значительно снижать уровень ХС-ЛПНП за счёт увеличения количества рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов.

К началу 2010-х годов были получены убедительные данные о способности алирокумаба снижать ХС-ЛПНП на 50-60% в дополнение к терапии статинами. Однако оставался неясным вопрос о том, приводит ли такое снижение к уменьшению частоты сердечно-сосудистых событий в долгосрочной перспективе, особенно у пациентов с недавним ОКС. Исследование ODYSSEY OUTCOMES было спроектировано для ответа на этот вопрос.

Дизайн исследования

ODYSSEY OUTCOMES было проспективным, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием. Оно проводилось в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики (GCP) и Хельсинкской декларации.

Критерии включения и исключения

В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше, госпитализированные с ОКС (инфаркт миокарда с подъёмом ST, инфаркт миокарда без подъёма ST или нестабильная стенокардия) за 4-52 недели до рандомизации. Ключевым условием был уровень ХС-ЛПНП ≥ 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) или не-ЛПВП ≥ 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) на фоне максимально переносимой терапии статинами (аторвастатин 40-80 мг/сут или розувастатин 20-40 мг/сут). Критерии исключения включали тяжёлую сердечную недостаточность, неконтролируемую артериальную гипертензию, значительные нарушения функции печени или почек, а также предшествующую терапию ингибиторами PCSK9.

Рандомизация и вмешательство

После периода скрининга и стабилизации терапии статинами пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу алирокумаба (150 мг подкожно каждые 2 недели) или плацебо. Доза алирокумаба могла быть скорректирована до 75 мг каждые 2 недели при достижении целевого уровня ХС-ЛПНП < 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) на фоне терапии. Лечение продолжалось до достижения конечных точек или до окончания исследования (максимальная продолжительность наблюдения составила 5 лет, медиана — 2,8 года).

Первичная и вторичные конечные точки

Первичной конечной точкой было время до наступления первого серьёзного неблагоприятного сердечно-сосудистого события (MACE): комбинация смерти от ишемической болезни сердца, нефатального инфаркта миокарда, фатального или нефатального ишемического инсульта, или нестабильной стенокардии, требующей госпитализации. Вторичные конечные точки включали:

• Каждый компонент первичной конечной точки в отдельности.
• Общую смертность.
• Сердечно-сосудистую смертность.
• Коронарную реваскуляризацию.
• Госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Результаты

Эффективность

Исследование ODYSSEY OUTCOMES продемонстрировало статистически значимое снижение риска первичной конечной точки на 15% (отношение рисков 0,85; 95% доверительный интервал 0,78-0,93; p=0,0003) в группе алирокумаба по сравнению с плацебо. Снижение риска было обусловлено преимущественно уменьшением числа нефатальных инфарктов миокарда и ишемических инсультов. Абсолютное снижение риска составило 1,6% (9,5% в группе плацебо против 7,9% в группе алирокумаба через 4 года). Эффект был особенно выражен у пациентов с исходным уровнем ХС-ЛПНП ≥ 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). В этой подгруппе снижение риска первичной конечной точки достигло 24%.

Уровень ХС-ЛПНП в группе алирокумаба снизился в среднем на 54,7% от исходного уровня, достигнув медианного значения около 1,0 ммоль/л (40 мг/дл). В группе плацебо снижение было минимальным. Также наблюдалось значительное снижение уровня липопротеина(а) — на 23-30%.

Безопасность

Профиль безопасности алирокумаба в исследовании ODYSSEY OUTCOMES был в целом приемлемым. Наиболее частыми нежелательными явлениями были реакции в месте инъекции (лёгкая или умеренная эритема, боль, зуд) — 7,8% в группе алирокумаба против 4,6% в группе плацебо. Частота аллергических реакций, включая ангионевротический отёк, была низкой и не различалась между группами. Не было выявлено значимого увеличения риска нейрокогнитивных нарушений, геморрагического инсульта или новых случаев сахарного диабета. Частота серьёзных нежелательных явлений была сопоставима между группами.

Значение и влияние

Исследование ODYSSEY OUTCOMES стало одним из ключевых доказательств эффективности ингибиторов PCSK9 в снижении сердечно-сосудистого риска у пациентов с ОКС. Его результаты привели к расширению показаний для применения алирокумаба в клинической практике. В частности, на основании данных этого исследования, алирокумаб был одобрен для снижения риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) и неконтролируемым уровнем ХС-ЛПНП на фоне максимальной терапии статинами.

ODYSSEY OUTCOMES также подтвердило концепцию «чем ниже, тем лучше» в отношении уровня ХС-ЛПНП, продемонстрировав, что достижение очень низких значений (менее 1,0 ммоль/л) безопасно и ассоциируется с дополнительным снижением риска. Исследование внесло вклад в формирование современных рекомендаций по лечению дислипидемии, в том числе в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) и Американской коллегии кардиологов (ACC).

Критика и ограничения

Несмотря на значимость, исследование ODYSSEY OUTCOMES имеет ряд ограничений. Во-первых, высокая стоимость алирокумаба на момент публикации результатов ограничивала его широкое применение, хотя впоследствии цены были снижены. Во-вторых, исследование не включало пациентов с очень низким исходным уровнем ХС-ЛПНП (<1,8 ммоль/л), что не позволяет напрямую экстраполировать результаты на эту популяцию. В-третьих, длительность наблюдения (медиана 2,8 года) может быть недостаточной для оценки долгосрочной безопасности, особенно в отношении редких нежелательных явлений. Некоторые эксперты также отмечали, что абсолютное снижение риска (1,6%) является умеренным, что требует тщательного отбора пациентов для терапии с учётом соотношения пользы и затрат.

Источники

1. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine. 2018;379(22):2097-2107.
2. Steg P.G., Szarek M., Bhatt D.L., et al. Effect of Alirocumab on Mortality After Acute Coronary Syndromes: An Analysis of the ODYSSEY OUTCOMES Randomized Clinical Trial. Circulation. 2019;140(2):103-112.
3. Ray K.K., Ginsberg H.N., Davidson M.H., et al. Long-term safety and efficacy of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: an open-label extension of the ODYSSEY program. Atherosclerosis. 2018;278:307-314.
4. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017;376(18):1713-1722. (Сравнительное исследование FOURIER, использовавшееся для контекста).
5. Mach F., Baigent C., Catapano A.L., et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal. 2020;41(1):111-188.