Компактизация хромосом¶
Компактизация хромосом — процесс уплотнения хроматина, в ходе которого длинная нить ДНК с белками сворачивается в компактную структуру, пригодную для укладки в ядре и последующего распределения между дочерними клетками. В клеточном цикле эукариот компактизация происходит преимущественно в профазе митоза и мейоза, то есть в первой фазе деления ядра, и завершается к метафазе, когда хромосомы достигают максимальной конденсации. Процесс обратим: после деления хроматин в интерфазе вновь деспирализуется.
¶Уровни организации хроматина
ДНК эукариотической клетки упакована иерархически. Первый уровень — нуклеосома: около 147 пар оснований ДНК намотаны на белковый октамер из гистонов H2A, H2B, H3 и H4. Нуклеосомы соединены «связывающей» ДНК и образуют структуру, напоминающую бусины на нити. Дальше нуклеосомная нить складывается в фибриллу толщиной около 30 нм, хотя точное строение этой структуры в живой клетке остаётся дискуссионным. При дальнейшей компактизации формируются петли, прикреплённые к белковому скелету ядра, и в итоге — метафазная хромосома, видимая в световой микроскоп.
¶Компактизация в профазе митоза
Главный импульс к компактизации даёт активация митотических киназ — прежде всего CDK1 (cyclin-dependent kinase 1) в комплексе с циклином B. Фосфорилирование гистонов, в частности H3 на серине 10, сопровождает раннюю конденсацию хромосом. Ключевую роль играет конденсин — белковый комплекс, состоящий из субъединиц SMC2 и SMC4 (structural maintenance of chromosomes) и регуляторных белков. Конденсин работает как АТФ-зависимый «мотор», способный сжимать хроматиновую нить, образуя петли и уплотняя её. Мутации в субъединицах конденсина вызывают нарушения митоза и характерные цитогенетические аномалии.
В профазе происходит также фосфорилирование ламина А/С — белков ядерной оболочки. Это ведёт к распаду ядерной мембраны (прометафаза), что необходимо для доступа веретена деления к хромосомам. Одновременно топоизомераза II разрешает перекручивания ДНК, неизбежные при свёртывании длинных молекул.
¶Компактизация в мейозе
В мейозе компактизация имеет особенности. Уже в интерфазе перед первым делением происходит репликация ДНК, и хромосомы состоят из двух хроматид. В профазе I мейоза хомологичные хромосомы конденсируются и образуют биваленты (тетрады), скреплённые кроссинговером. Конденсация в мейозе I менее плотная, чем в митозе, что обеспечивает доступность ДНК для рекомбинации. Во втором мейотическом делении хромосомы конденсируются сильнее, аналогично митотической профазе.
¶Регуляция процесса
Компактизация регулируется на нескольких уровнях:
- Фосфорилирование гистонов — модификации H3S10ph, H3S28ph и других маркеров участвуют в рекрутировании конденсина и других факторов.
- Ацетилирование и деацетилирование — депрессия ацетилирования гистонов (например, HDAC-зависимая) способствует конденсации, тогда как гиперацетилирование ослабляет связь гистонов с ДНК.
- SMC-белки — конденсин I работает в цитоплазме после распада ядерной оболочки, конденсин II — внутри ядра до его распада; вместе они обеспечивают иерархическую компактизацию.
- Топоизомеразы — снимают топологические затруднения, возникающие при свёртывании.
¶Деспирализация
После завершения деления компактизация обратима. Фосфатазы снимают митотические модификации гистонов, ламины собираются заново, ядерная оболочка восстанавливается, и хроматин переходит в интерфазное (эухроматиновое или гетерохроматиновое) состояние. Некоторые участки — гетерохроматин — остаются частично конденсированными и транскрипционно неактивными; это стабильная, но не митотическая форма компактизации.
¶Биологическое значение
Без компактизации невозможно корректное распределение хромосом: слишком длинные молекулы ДНК запутывались бы при разделении, что приводило бы к анеуплоидии и генетическим нарушениям. Нарушения конденсации связаны с синдромом де-Ланже, некоторыми формами первичной микроцефалии и рядом онкологических процессов, где экспрессия конденсинов изменена.
¶История изучения
Роль конденсации хромосом была описана ещё в работах по цитологии начала XX века. Белок конденсин был открыт в 1990-х годах: гомологи SMC-субъединиц обнаружены в дрожжах, дрозофиле и человеке. Вклад в понимание процесса внесли исследования на модельных организмах — Xenopus laevis, дрожжах Saccharomyces cerevisiae и Caenorhabditis elegans.
¶Источники
- Альтертов С. А., Кучерук О. С. «Хромосомная структура и клеточный цикл»
- Alberts B. et al. Molecular Biology of the Cell
- Hirano T. Condensins: organizing and segregating the genome // Nature Reviews Molecular Cell Biology
- Dej K. J. The roles of chromosome condensation and the condensin complex // Genetics